女性心力衰竭诊治的研究进展

孔 洪

（江苏省中医药研究院 南京中医药大学附属中西医结合医院内分泌科，江苏 南京 210028）

2017 年美国心脏协会 （American Heart Association，AHA）心脏病和卒中数据更新显示，心力衰竭(心衰)患病数增加到650 万，在美国心衰的成年患者中，有360 万（55.4%）是女性[1]。 中国心衰的患病率为0.9%,女性为主[2]。 2003 年流行病学数据显示：中国心衰的患病率女性高于男性（1.0%比0.7%，P＜0.05）[3]。 20 世纪后，无论男性还是女性心衰相关死亡率均有下降，但发病率逐年增长，女性尤为明显。 心衰发病率随年龄增长而增加，65～85 岁男性心衰发病率约10 年增加1 倍， 而女性心衰发病率在同一年龄时间内会增加3 倍[4]。但是，目前仍缺乏随机临床研究数据证明干预措施对预防及治疗女性心衰的有效性。

流行病学的性别差异

与男性相比，射血分数保留的心衰（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF） 在女性中更为常见。 2017 年AHA 数据提示女性住院HFpEF 的比例最高（59%）[1]。 心衰亚型患病率的差异至少在一定程度上可以解释为女性的寿命更长，在老年人口中所占比例更大，研究显示女性心衰患者的年龄显著高于男性[5]。 妇女健康倡议（Women’s Health Initiative）中心衰事件研究发现，高血压和肥胖约占女性发生HFpEF 风险的2/3[6]。肥胖仅与HFpEF 风险增加有关， 并且这种风险随着体质量指数（body mass index，BMI）的增加而增加，如在厄贝沙坦对射血分数正常的心衰患者的作用研究 （irbesartan in heart failure with preserved ejection fraction study，I-PRESERVE）中，就观察到女性肥胖和HFpEF 之间有类似的关联[7]。高血压是女性心衰最常见的危险因素， 而冠状动脉疾病是男性心衰的最主要危险因素。 Framingham 对5 143 例无心衰人群进行了平均14.1 年的随访（最长20.1 年），发现女性高血压患者发生心衰危险度增加3.4 倍，而男性只增加了2 倍[8]。 男性的心衰风险主要来自于心肌缺血事件，临床表现为射血分数降低的心衰（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）。虽然女性心衰的主要病因为非缺血性心脏病，但心肌梗死后比男性更易发生心衰，Framingham 队列研究中的女性患者心肌梗死后心衰的风险高于男性[9]。 高血压和糖尿病在女性冠心病发展中的作用大于男性；瑞典心衰注册登记（Swedish Heart Failure Registry） 研究发现，糖尿病是心衰患者死亡的强预测因子，且与女性死亡的相关性比男性更为明显［10］。 1979 年Framingham 研究发现，糖尿病患者中男性发生心衰的相对危险度为1.82， 女性为3.75。 Ahmed 等［11］对 洋 地 黄 调 查 组（Digitalis Investigation Group，DIG）研究进行回顾性分析，结果表明糖尿病使女性心衰死亡率上升14%，而男性仅上升5%。女性心衰的其他病因包括围产期心肌病、自身免疫性疾病和化疗药物的心脏毒性等；癌症治疗的心脏毒性是导致女性非缺血性心肌病负担的另一个重要原因，表现为无症状的收缩功能障碍或明显的HFrEF。乳腺癌的风险最大，因为患病率高、生存期长，放疗以及联合使用心脏毒性药物性（如蒽环类、曲妥组单抗等）。此外我国心衰的重要病因风湿性心脏瓣膜病，女性患病率也明显高于男性［12］。病毒性心肌炎和酒精/毒素引起的心肌病不是女性常见心衰病因。 应激性心肌病（Takotsubo 心肌病或心尖气球样变综合征） 是非缺血性HFrEF 中性别差异的进一步证据，常见于绝经后女性，预后较好，但复发较常见，平均复发率为（2%～4%）/年，10 年时高达20%[13]。

女性心衰的机制

与男性相比， 女性左心室舒张末期内径（left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD）相对较小。 而女性高血压患者左心室质量随增龄而增加，向心性重构更常见，二维和M 超声心动图显示，女性高血压患者左心室短轴缩短率更大、LVEDD 更小、左心室射血分数（left ventricle ejection fraction，LVEF）更高［14］。 长期降压治疗后，女性患者左心室肥厚逆转程度也弱于男性，并保持较高的LVEF 和短轴缩短率。 LVEDD 较低，表明HFpEF 是女性心衰发生频率更高的原因之一[15]。 此外性激素对免疫和心血管系统的影响也可以解释心衰的一些性别差异。 已证明通过雌激素受体的膜信号转导，雌激素可调节动脉张力和血压，即雌激素可上调血管紧张素Ⅱ2 型受体 （angiotensin Ⅱtype 2 receptor，AT2R）表达，拮抗AT1R 的作用，并同时增加缓激肽和前列腺素E 的产生，舒张血管、降低血压，可防止血管损伤和动脉粥样硬化[16]。 女性动脉中的雌激素受体表达高于男性， 但随着年龄增加而降低，这在一定程度上解释了老年和绝经后女性心脏保护作用的丢失。 然而遗憾的是，补充雌激素治疗未能证明对女性一级或二级心血管预防具有保护作用。

临床治疗的性别差异

心衰的治疗需要多学科团队管理，包括药物及非药物治疗措施。目前的中国及欧美心衰指南在诊治上没有性别特异性， 因为女性的代表性不足，而且缺乏针对性别特异性、安全性和有效性分析的前瞻性随机数据，但从一些研究中已经得到了部分有意义的结果。

一、HFrEF

1. 血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）/血管紧张素受体阻滞 剂 （angiotensin receptor blockers，ARB）：ACEI/ARB 在心衰治疗中的地位已经得到公认，大量里程碑式的研究及各国指南均支持HFrEF 患者能够从靶剂量ACEI/ARB 治疗中获益。 但由于参与研究的女性患者较少， 疗效是否存在性别差异还有争议。一项纳入了5 个共12 763 例HFrEF 患者（女性/男性：2 396/10 367） 使用ACEI 的荟萃分析提示：ACEI 可分别使男性死亡率降低21%， 女性死亡率降低15%，无性别差异（P=0.54)[17]；Flather 等[18]荟萃分析（男性/女性:10 367/2 396）总结了ACEI 对心肌梗死后患者长期预后影响。 以死亡为终点时，和安慰剂组相比，ACEI 治疗组男性有显著获益[优势比（odds ratio, OR）=0.79，95%可 信 区 间（confidence interval，CI）：0.72～0.87]， 但女性无显著获益（OR=0.85，95%CI：0.071～1.02）。 提示女性心衰患者可从ACEI 治疗中获益， 但似乎男性获益更大。 对ARB而言， CHARM（candesartan in heart failure: assessment of reduction in mortality and morbidity）研究纳入7 599 例HFrEF 患者 （女性/男性：2 400/5 199），结果提示坎地沙坦在预防心血管疾病病死率和住院率上，男性和女性作用相当[19]。 而缬沙坦心衰试验（valsartan in heart failure trial，Val-HeFT）纳入5 010 例纽约心脏协会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级Ⅱ～Ⅳ级患者（女性/男性：1 003/4 007），在主要终点上也没有发现性别差异[19]。

2. 沙库巴曲缬沙坦[血管紧张素受体脑啡肽酶抑 制 剂 （angiotensin receptor neprilysin inhibitor,ARNI)]: ARNI 具有双靶点作用，可同时抑制脑腓肽酶和阻断AT1R。 对于有症状的HFrEF 患者，指南推荐若血压耐受，以ARNI 替代ACEI/ARB，以进一步减少心衰的发病率及死亡率[20]。 里程碑研究PARADIGM-HF 提示，8 442 例NYHA 心功能Ⅱ～Ⅳ级的HFrEF 患者（女性/男性：1 832/6 567），沙库巴曲缬沙坦心血管死亡或心衰住院风险较依那普利降低20%， 亚组分析显示，ARNI 在HFrEF 患者中获益没有性别差异[21]。

3. 肾上腺素β 受体（β 受体）拮抗剂：大量临床研究及指南推荐β 受体拮抗剂在HFrEF 患者治疗中与ACEI、ARB、ARNI 联合， 可以改善患者预后。一些大型临床试验表明女性患者可以更多地从β受体拮抗剂中获益， 如心功能不全比索洛尔研究（Cardiac Insufficiency Bisoprolol StudyⅡ，CIBIS-Ⅱ）纳入2 647 例HFrEF 患者（女性515 例），比索洛尔组女性患者的全因死亡率显著低于男性 （6%比12%）， 但在安慰剂组没有发现性别差异 （13%比18%）[22]。 MERIT-HF （Metoprolol Extended-Release Randomized Intervention Trial in Heart Failure）研究纳入了3 991 例(女性/男性: 898/3 093)HFrEF 心衰患者，美托洛尔组女性主要终点事件（全因死亡率、全因住院率或两者结合） 减少了21%， 高于男性（18%）[23]。但在卡维地洛的一项前瞻性研究中，β 受体拮抗剂降低男性、女性病死率的作用相当[相对危险度（relative risk，RR）都为0.65][24]。 但这些临床试验中女性的比例均＜30%， 限制了性别特异性分析或按性别评估交互作用的适用性。但至少肯定了β 受体拮抗剂对女性HFrEF 患者的充分有效性。现有指南推荐不能耐受β 受体拮抗剂者，可使用窦房结f 通道抑制剂伊伐布雷定，目前研究（SHIEF）未发现治疗中存在性别差异[25]。

4. 醛固酮受体拮抗剂及地高辛：随机螺内酯评估研究 （Randomized Aldactone Evaluation Study，RALES）纳入1 663 例HFrEF 心衰患者（女性/男性:446/1 217）， 螺内酯使男性和女性全因死亡率减少接近30%，男女性别间无显著差异[26]。 依普利酮治疗急性心肌梗死后心衰的疗效和生存（Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival，EPHESUS） 研究纳入了急性心肌梗死后3~14 d 心衰患者6 632 例（女性/男性：1 918/4 714）， 结果显示依普利酮与全因死亡率下降有关，女性下降20%，男性下降15%，无性别差异[27]。 地高辛可以改善心衰患者症状，减少再住院，DIG 研究是迄今为止规模最大的评估慢性心衰患者地高辛应用安全性的临床试验[28]。 研究发现与安慰剂比较， 地高辛可能会增加女性患者的死亡率[调整后的风险比 (hazard ratio，HR)＝1.23，95%CI:1.02~1.47]， 而男性死亡率没有显著增加 （调整后HR=0.93，95%CI：0.85~1.02），DIG 回 顾 性 分 析 发现，女性血液地高辛浓度高于男性，这可能是造成上述结果的原因之一。因此女性患者应用地高辛应提高警惕，建议根据体重、肾功能及地高辛的血清水平调整剂量。

5. 心脏再同步化治疗 （cadiac resyn-chronization therapy, CRT）： 现有指南推荐心衰患者药物优化治疗至少3 个月后，NYHA 心功能仍Ⅱ~Ⅳ级、LVEF≤35%且QRS≥130 ms （强调左束支图形），给予CRT[2]。 有研究显示，CRT 对临床症状改善和逆转重构的程度存在性别差异， 女性心衰再住院率、死亡率以及左心室容积减少的幅度比男性更显著。 冠状动脉树局部观察预测事件研究（Providing Regional Observation to Study Predictors of Event in the Coronary Tree, PROSPECT） 显 示，6 个 月 的CRT，女性对治疗的反应率优于男性，两者左心室收缩期末内径 （left ventricular end-systolic dimension， LVESD）均减少≥15%，部分LVESD 减少≥30%。后者在女性患者中比例更大（54%比31%）[29]。一项荟萃分析纳入183 项随机对照研究，结果也显示女性LVESD 下降程度较男性更为显著 （RR=1.12，95%CI：0.99～1.26）[30]。Cipriani 等[31]对5 项大型研究中4 802 例患者数据再分析发现，在接受CRT且合并完全性左束支传导阻滞（QRS≥130 ms）的HFrEF 患者中， 女性对于全因死亡是有益因素（HR=0.5，95%CI：0.42～0.60）。

6. 钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-dependent glucose transporter 2，SGLT-2）抑制剂：糖尿病是女性心衰发生及死亡的独立危险因素。因此早期和积极治疗糖尿病非常重要，以控制微血管及大血管并发症。 多项心血管结局试验（cardiovascular outcome trial，CVOT） 及真实世界研究证实SGLT-2抑制剂可减轻糖尿病患者的心衰恶化，也可有效预防心衰发生。但在SGLT-2 抑制剂试验中，纳入女性患者的比例低于40%，这限制了基于性别的亚组分析结果[32]。 然而，由于女性糖尿病患者心衰的风险更大，与男性相比，SGLT-2 抑制剂在预防及治疗女性心衰方面的获益和潜力可能更大。不仅是糖尿病患者，2019 年发表的达格列净对HFrEF 心衰患者的达格列净预防心衰不良结局 （Dapagliflozin and Prevention of Adverse-outcomes in Heart Failure，DAPA-HF） 研究发现，SGLT-2 抑制剂超越降糖，可能通过三重机制，实现心脏获益[33]。 ①促进水钠排泄，减少心脏前后负荷。 SGLT-2 抑制剂可以差异化调节血管内与间质液体容量， 避免血容量过低导致反射性神经体液异常激活， 同时不引起电解质紊乱[34]。 ②改善心肌细胞能量代谢，SGLT-2 抑制剂下调胰岛素/胰高血糖素比例，心肌细胞β-羟基丁酸酯氧化增加，部分恢复葡萄糖氧化，产生更多腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）[35]。③SGLT-2抑制剂阻断Na+/H+交换器，减少细胞质钠和钙，减少心肌细胞钙超载， 改善心肌肥大、 损伤和纤维化[36]。DAPA-HF 研究共纳入4 744 例HFrEF（女性24%）患者，非糖尿病55%、糖尿病45%，达格列净10 mg/d 与安慰剂组进行随机、双盲、对照研究，随访18.2 个月。 结果显示达格列净显著降低主要终点 （心血管死亡或心衰恶化） 风险达26%[HR=0.74，95%CI：0.65~0.85， P=0.000 01， 需治疗数量(number needed treat，NNT）=21]， 显著降低全因死亡 风 险 达17%（HR=0.83，95%CI：0.71~0.97，P=0.022），达格列净各项安全性良好，治疗中断率低，没有性别差异[33]。

二、HFpEF

HFpEF 是女性心衰非常重要的组成部分，而该类心衰的治疗尚缺乏有力的循证医学证据。容量负荷增加在该类患者中占比大，所以利尿剂的合理使用对于该类心衰很重要。 尽管对ACEI/ARB 在该类心衰中寄予厚望，但相关临床研究未得到预期的阳性结果。 β 受体拮抗剂用于HFpEF 目前证据也不足。 2018 年中国心衰诊断治疗指南强调HFpEF 的治疗主要针对症状、 心血管基础疾病和合并症、心血管疾病危险因素，采取综合性治疗手段。 有液体潴留的使用利尿剂；降压药物优选β 受体拮抗剂、ACEI/ARB；血压控制目标值＜130/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）； 对LVEF≥45%， 脑钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)升高或1 年内因心衰住院的HFpEF 患者， 可考虑使用醛固酮受体拮抗剂以降低住院风险[2]。

1. 积极控制血压及体重：积极有效控制血压可能是预防及治疗女性心衰较有效的方法之一。在强化降压的收缩期血压干预试验（Systolic Blood Pressure Intervention Trial, SPRINT）中，与标准治疗（收缩压目标＜140 mmHg）相比，强化治疗（收缩压目标＜120 mmHg）的女性发生急性心衰事件没有差异（HR=0.76，95% CI：0.44～1.31），可能与样本量较小（35%女性）有关，而接受强化降压治疗的男性发生急性心衰事件则显著减少（HR=0.57，95%CI：0.39～0.83）[37]，但SPRINT 未能检测治疗组与任何亚组之间的相互作用， 因此降压治疗需要在女性中个体化，使用不良反应小和依从性高的药物，以确保达到目标血压水平。肥胖与代谢综合征的所有标志都可以预测女性HFpEF 的发生， 而女性更年期会增加代谢综合征和腹型肥胖的发病率。Johansson 等[38]对接受减重治疗的肥胖患者进行研究，发现心衰的发生率明显降低，尽管没有进行性别分析，但通过任一策略体重每减轻10 kg 都可使心衰风险降低23%。 INTERHEART 研究表明，生活方式改变和运动对心血管的保护作用女性甚至大于男性[39]。 他汀类药物的多效性也可能有助于预防及治疗HFpEF。除调脂可以降低冠心病的发生率外，他汀类药物还可以改善内皮细胞功能，恢复一氧化氮的生物利用度。有研究显示HFpEF 患者接受他汀类药物治疗组较未接受他汀类药物治疗组死亡率低， 但目前尚不清楚这种关联是否存在因果关系[40]。

2. 沙 库 巴 曲 缬 沙 坦（ARNI）：PARAMOUNT（prospective comparison of ARNI with ARB on management of heart failure with preserved ejection fraction） 是一项针对LVEF≥45%的HFpEF 患者的研究[41]，结果显示12 周治疗后，氨基末端BNP 前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）的降低值ARNI 比缬沙坦高23%（P=0.005）；36 周研究结束时，ARNI 组患者的左心房体积(心脏重构)也大幅缩小，且ARNI 的安全性、耐受性良好。 亚组分析显示，对于女性、老年、高收缩压患者，降低幅度更为明显。 2019 年公布的PARAGON-HF 研究[42]纳入NYHA 心功能Ⅱ～Ⅳ级、LVEF≥45%、BNP 升高并存在结构性心脏病的心衰患者4 796 例（女性/男性：2 479/2 317）， 结果提示： 与缬沙坦组相比，ARNI 组的主要复合终点事件（首次和多次心衰住院+心血管死亡）下降13%，遗憾的是差异并无统计学意义（P=0.059）。 但在亚组分析中发现，LVEF≤57%的患者使用ARNI 有明显获益， 而LVEF＞57%的患者则无明显获益。 提示在HFpEF 患者中有LVEF 降低趋势的心衰患者能够从ARNI 中获益。亚组分析还发现， 女性HFpEF 患者比男性能够从ARNI 治疗中获益更多（女性HR=0.73，95%CI：0.59～0.90；男性HR=1.03，95%CI：0.85～1.23）。 在既往心衰研究人群中， 女性所占比例相对较低，但PARAGON-HF 研究中女性患者＞50%，该研究为女性HFpEF 患者治疗提供了非常好的治疗前景。 从PARAGON-HF 研究可以看到，LVEF≤57%的患者以及女性患者使用ARNI 治疗均获益明显，这为将来HFpEF 精准治疗提供了重要信息。

男性和女性心衰都应被视为一种可控制及预防的疾病，而心衰患者在流行病学和临床特征方面存在重要性别特征的差异，可能会影响心衰的发病类型及对治疗的反应和结果。性别特异性预防策略和减少危险因素可能对女性更有益，一项荟萃分析纳入31 项研究，男性28 052 例[（65.6±11.6）岁]，女性13 897 例[（70.5±12.1）岁]，平均随访3 年，显示无论LVEF 值，女性心衰患者预后优于男性[43]。

未来在HFrEF 治疗中， 需要更多的研究来提供证据，以证明性别特异性的一级和二级干预措施是否有利；在HFpEF 中，由于目前尚没有经过证实的治疗方法，因此特别迫切需要在女性中确定和实施有效的预防策略，而ARNI 在女性中特殊的治疗地位尚需更多的证据验证。 要做到这些，需要女性在临床研究中有足够的代表性，而且需要前瞻性地调查性别差异。同时，当有充分的数据及证据后，积极将对女性的具体建议写入指南并应用于临床，才能显著改善女性心衰患者预后。