经皮超声造影对乳腺癌前哨淋巴结的定性评估

胥桐，郭丽苹，方红，张春蕾，李静

1.大连大学附属中山医院超声科，辽宁大连 116001；2.大连大学临床医学院，辽宁大连 116622；3.大连大学附属中山医院乳腺外科，辽宁大连 116001；4.大连大学附属中山医院病理科，辽宁大连 116001 *通讯作者 郭丽苹 guolipingstar@163.com

前哨淋巴结（sentinel lymph node，SLN）是原发肿瘤转移到达的第一站淋巴结。约89.9%的乳腺癌SLN位于患侧腋窝[1]。SLN是否转移与乳腺癌的分期及预后相关，也是选择手术方式的重要因素。术中前哨淋巴结活检（sentinel lymph node biopsy，SLNB）是临床评估腋窝淋巴结转移的重要方法，但显影剂（染料或核素）易进入二级淋巴结，造成活检范围不必要的扩大[2-3]。术前定性评估乳腺癌SLN可减少不必要的SLNB，尤其对于腋窝淋巴结无转移者具有重要意义。本研究拟分析乳腺癌良性与转移性SLN的经皮超声造影（CEUS）增强模式特点，探讨其对乳腺癌SLN的定性诊断价值，为临床精准诊断和术式选择提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2018年9月—2019年4月于大连大学附属中山医院行乳腺外科手术的乳腺癌患者的临床病理及影像学资料。纳入标准：①首次乳腺癌病史；②术前经皮CEUS检查成功识别SLN。排除标准：①有化疗史或患侧腋窝放疗史；②术中SLNB与术前体表定位的SLN 不相符。最终纳入乳腺癌患者103例，共146枚SLN。患者年龄36～68岁，平均（50±11）岁。患者临床资料见表1。本研究经大连大学附属中山医院伦理委员会批准，所有患者检查前均签署知情同意书。

表1 103例乳腺癌患者的临床资料

1.2 仪器与方法 采用Hitachi-Arietta 70彩色多普勒超声诊断仪，L441 探头，频率2～12 MHz，内置对比脉冲序列造影成像软件。超声造影剂选用注射用六氟化硫微泡造影剂声诺维（SonoVue）。机械指数<0.09。

1.3 试验方法

1.3.1 经皮CEUS患者取仰卧位，充分暴露患侧乳腺及腋窝。以5.0 ml 生理盐水将六氟化硫冻干粉配制成微气泡悬浮液；于患侧乳腺乳晕区12、3、6、9 点皮下依次缓慢注射造影剂0.5 ml，以保证不同引流路径的SLN 显影。注射后局部按摩15～20 s。在造影模式下从乳晕区向腋尾区扫查，寻找显影淋巴管及造影剂汇聚的SLN。若汇聚处无淋巴结结构，则可能是淋巴池[4-5]；若未观察到连续的引流淋巴管，注意腋窝深部是否有淋巴结显影。将显影SLN 做好体表定位标记。观察淋巴管及SLN 从显影至造影剂开始廓清，存储动态过程。对成功获取的标记SLN 行术中快速冰冻及术后石蜡病理，并将石蜡病理作为最终病理诊断。

1.3.2 增强模式分型 将增强模式分为4型，Ⅰ型：完全均匀增强型，即造影剂均匀灌注整个淋巴结（图1）；Ⅱ型：周边及髓质均匀增强型，即造影剂明显均匀灌注周边及髓质区，皮质低或无灌注（图2）；Ⅲ型：周边和（或）髓质不均匀增强型，即周边和（或）髓质区不均匀增强，可见灌注缺损区（图3）；Ⅳ型：无增强型，即见淋巴管引流中止于淋巴结，淋巴结内无造影剂灌注（图4）。

1.3.3 良性与转移性SLN的增强模式特点 根据回顾性分析结果，将增强模式为Ⅰ、Ⅱ型的SLN 评估为良性，将Ⅲ、Ⅳ型的SLN 评估为转移性，评估增强模式诊断SLN的诊断效能。

1.4 统计学方法 采用SPSS 20.0软件，计数资料比较采用χ2检验或Fisher 确切概率法；对SLN的增强模式及病理性质进行Spearman 相关分析；采用受试者工作特征（ROC）曲线评估增强模式对SLN 性质的诊断效能，根据获得的敏感度、特异度指标计算相应的阳性预测值、阴性预测值及准确度。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 SLN的增强模式与病理结果对照 良性与转移性淋巴结中4种增强模式的分布差异有统计学意义（P<0.05）。其中Ⅰ、Ⅱ型SLN 间及Ⅲ、Ⅳ型SLN间增强模式分布比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；Ⅱ、Ⅲ型SLN 增强模式比较，差异有统计学意义（P<0.05）。SLN的增强模式与病理结果有关（rs=0.704，P<0.05）。见表2及图1～4。

良性淋巴结以Ⅰ型为主，其次为Ⅱ型；转移性淋巴结以Ⅲ型为主，其次为Ⅳ型（表2）。故良性淋巴结多表现为Ⅰ、Ⅱ型，转移性淋巴结多表现为Ⅲ、Ⅳ型，差异均有统计学意义（P<0.05）。

表2 SLN的超声造影增强模式与病理结果比较[例（%）]

图1 女，50岁，乳腺浸润性导管癌。超声造影模式下可见显影的输入淋巴管（箭）及SLN（箭头），该SLN 呈完全均匀增强（Ⅰ型，A）；灰阶超声下见该SLN的淋巴结结构（箭头，B）；病理切片显示为正常淋巴结结构，镜下可见被膜下窦（星号）、皮质及生发中心等结构（HE，×100，C）

图2 女，32岁，乳腺浸润性导管癌。超声造影模式下可见显影的SLN（箭头），该SLN 呈周边及髓质均匀增强，皮质区无明显增强（Ⅱ型，A）；灰阶超声下见该SLN的淋巴结结构（箭头，B）；病理切片显示为正常淋巴结结构，可见被膜下窦（星号）、皮质及髓质等结构（HE，×100，C）

图3 女，49岁，乳腺浸润性导管癌。超声造影模式下见显影的输入淋巴管（箭）及SLN（箭头），该SLN周边增强不连续，髓质增强不均匀，可见灌注缺损（Ⅲ型，A）；灰阶超声见该SLN 形态失常，淋巴门消失（箭头，B）；病理切片显示为转移淋巴结（星号），镜下可见被膜下窦内转移细胞堆积（HE，×100，C）

图4 女，48岁，乳腺浸润性导管癌。超声造影模式下见显影的输入淋巴管（箭）引流中断，中断处可疑为一淋巴结（箭头，A）；灰阶图像于中断处见失去正常形态的肿大淋巴结（箭头），造影模式下该淋巴结为无增强（Ⅳ型，B）；病理切片显示为转移淋巴结，镜下见淋巴结内大片转移灶（星号），皮质及髓质正常结构消失（HE，×100，C）

2.2 经皮CEUS增强模式对乳腺癌SLN的术前诊断效能 经皮CEUS增强模式诊断转移淋巴结的曲线下面积为0.922，敏感度为90.9%、特异度为83.3%，阳性预测值、阴性预测值及准确度分别为70.2%、95.5%、85.6%。见图5。

图5 经皮CEUS 诊断SLN 转移的ROC曲线

3 讨论

SLNB是诊断乳腺癌SLN是否转移的重要方法，但仅能在术中进行，且为有创操作。经皮CEUS可在术前准确定位SLN，若能进一步在术前评估SLN是否转移，可避免不必要的SLNB。既往研究多将SLN的经皮CEUS增强模式分为均匀增强、不均匀增强、无增强；将均匀增强诊断为良性，不均匀及无增强诊断为恶性。该方法的诊断敏感度较高（87.5%～100%），但特异度较低（52.0%～78.2%）[2,6-7]，推测其原因为部分良性淋巴结同样可表现为不均匀增强，故不能将不均匀增强简单地诊断为转移淋巴结[6]。郭晓霞等[8]报道不均匀增强中存在边缘缺损有助于识别转移淋巴结。因此，为进一步探索SLN的增强模式与其病理性质的关系，本研究在既有分型的基础上将增强模式归纳为完全均匀增强（Ⅰ型）、周边及髓质均匀增强（Ⅱ型）、周边和（或）髓质不均匀增强（Ⅲ型）及无增强（Ⅳ型）。

本研究显示，完全均匀增强的淋巴结均为良性，而转移性淋巴结无一例表现为此型，提示完全均匀增强是良性淋巴结的典型增强模式，与以往研究结论一致[6,9]。31枚Ⅱ型SLN 中，27枚为良性，提示其对良性淋巴结预测性较高，与林周谊等[10]的研究结果一致；4枚转移淋巴结表现为Ⅱ型增强模式，其中1枚术中快速冰冻病理诊断为良性，仅在术后石蜡切片中发现2 mm×1 mm 微转移灶；3枚直径均<5 mm，假阴性结果可能与体积偏小、增强模式不典型有关。Ⅰ型与Ⅱ型的差异仅在于皮质是否增强，两种增强模式与淋巴结的组织结构有关。淋巴到达淋巴结被膜下窦后，一方面经过皮质区汇入髓窦，另一方面可直接经小梁窦汇入髓窦，最后经输出淋巴管流出，正常情况下造影多表现为完全均匀增强（Ⅰ型）。当淋巴细胞增殖活跃时，皮质窦内多充满淋巴细胞，且皮质窦是一种内径小于100 μm的盲端囊状窦，不与小梁窦直接相通，故使皮质增强低于髓质或无明显增强，仅表现为周边及髓质均匀增强（Ⅱ型）[11]。这可能也是部分Ⅰ型淋巴结皮质增强晚于髓质的原因。

本研究中提出的Ⅲ型与Ⅱ型增强模式的主要区别在于是否有灌注缺损。灌注缺损主要缘于肿瘤细胞在淋巴窦内聚集或破坏淋巴结实质。既往有研究将SLN的增强模式分为均匀、不均匀及无增强3种，其中不均匀增强的转移性SLN 占38.1%[6]；而本研究将SLN 分为4型，结果显示37枚Ⅲ型SLN 中，22枚为转移淋巴结，占59.5%，假阳性的淋巴结减少，提高了诊断特异度（83.3%）。另有15枚良性淋巴结表现为Ⅲ型增强模式（45.5%），可能与淋巴窦扩张及组织压力有关[6]；同时，也可能与淋巴管分散引流、淋巴结位置较深以及良性淋巴结的炎性反应有关[12-13]。

本研究中，表现为Ⅳ型的20枚SLN均可见连续或断续的输入淋巴管，其中18枚为转移性，表明无增强对转移淋巴结的预测性较高，与既往研究结果相符[2,6,14]。另外，2枚无转移淋巴结镜下见较多脂肪组织及部分坏死区，致使CEUS表现为无灌注。转移淋巴结多有形态学及血流分布异常，如淋巴门消失、周边杂乱血流等[15]。因此对于无增强SLN，结合其常规超声表现可提高诊断准确性。

总之，乳腺癌SLN的经皮CEUS增强模式与其病理性质有关。经皮CEUS增强模式对乳腺癌SLN的术前定性评估具有较高的应用价值。本研究显示，完全均匀增强是良性淋巴结的典型表现，周边及髓质均匀增强对良性淋巴结预测性高，无增强对恶性淋巴结的预测性高，而周边和（或）髓质不均匀增强以恶性淋巴结多见。但良、恶性淋巴结的增强模式仍存在一部分交叉，尤其对表现为周边和（或）髓质不均匀增强的SLN，鉴别其良恶性尚有待更大样本量研究。