丁苯酞软胶囊联合阿司匹林治疗急性脑梗死的Meta分析

孔静敏，刘长英，朱杉杉，李晶娅，仪 凡，张根明

急性脑梗死(acute cerebral infarction,ACI)是神经系统常见病、多发病，约占全部卒中病的87%[1]，具有致死率、致残率高等特点[2]。目前临床针对ACI主要采取溶栓、抗血小板、神经保护等治疗。阿司匹林和丁苯酞是治疗本病的常用药物，前者是一种抗血小板聚集药，临床已广泛使用，后者是我国自主研发的一种药物，主要用于治疗轻、中度急性缺血性脑梗死[3,4]。近年来，有关丁苯酞联合阿司匹林治疗ACI的临床报道日渐增多，但尚缺乏循证医学证据的支持，且未见两药联用治疗ACI系统评价的相关报道。本文将采用Meta分析评价其疗效和安全性，以期为临床合理用药提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 (1)研究类型:随机对照试验(RCT)，限中、英文。(2)研究对象:确诊为急性脑梗死患者。(3)干预措施:①治疗组采用丁苯酞软胶囊0.2 g tid+阿司匹林肠溶片0.1 g qd+其他治疗，对照组采用丁苯酞软胶囊0.2 g tid或阿司匹林肠溶片0.1 g qd+其他治疗；②两组均给予常规治疗，包括营养支持、脱水降颅压、控制血脂、降压降糖等对症治疗；③疗程2 w。(4)结局指标:①痊愈率；②有效率：采用全国第四届脑血管病学术会议通过的《脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准(1995)》[5]中的临床疗效评定标准,有效率(%)=(基本痊愈+显著进步+进步)/总例数×100%；③神经功能缺损程度：采用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分标准；④安全性指标。以神经功能缺损程度为主要指标。

1.2 排除标准 (1)动物实验、综述或重复发表的文献；(2)半随机或非随机对照试验；(3)组间无基线比较；(4)结局指标不符；(5)数据资料不完整；(6)药物使用剂量不符或不详。

1.3 检索策略 计算机依次检索CNKI、wanfang、VIP、Sinomed、Pubmed、Cochrane Library数据库。中文检索词：(1)“丁苯酞软胶囊”or“恩必普”or“丁基苯酞”or“dl-3-正丁基苯酞”；(2)“阿司匹林”；(3)“脑梗死”or“脑梗塞”or“脑栓塞”or“脑血栓”or“缺血性脑卒中”or“缺血性中风”。英文检索词：(1)“dl-3-n-butylphthalide”or“butylphthalide”；(2)“aspirin”；(3)“cerebral ischemic stroke”or“cerebral infarction”。文献检索时限从建库至2019年10月。

1.4 资料提取 制定统一资料提取表，由2名研究员独立提取有效数据资料，并交叉核对，若有分歧，通过双方商讨解决或寻求专业人士协助裁决。资料提取表内容包括作者姓名、发表年份、疗程、样本量、干预措施、结局指标、随机方法等。

1.5 文献质量评价 参照Cochrone手册5.1.0制定的RCT偏倚风险评价工具，评估各项研究的偏倚风险，包括：(1)随机序列产生(选择偏倚)；(2)分配隐藏(选择偏倚)；(3)研究者与受试者施盲(实施偏倚)；(4)研究结局盲法评价(测量偏倚)；(5)结果数据的完整性(随访偏倚)；(6)选择性报告研究结果(报告偏倚)；(7)其他偏倚来源(其他偏倚)。并采用RevMan 5.3软件绘制偏倚风险图。

1.6 统计学处理 运用RevMan 5.3软件对提取数据进行Meta分析。二分类变量用相对危险度(RR)，连续型变量用均数差(MD)，二者均用95%可信区间(CI)。异质性采用χ2检验，当异质性较小(P>0.1，I2≤50%)时，采用固定效应模型，反之则用随机效应模型。P<0.05表示差异有统计学意义。并采用漏斗图分析发表偏倚。

2 结 果

2.1 文献检索结果 共检索出中文文献233篇，英文文献5篇，剔重后剩余文献115篇，阅读文献题目、摘要排除51篇，下载并阅读全文后剔除49篇，最后纳入中文文献15篇(见图1)。

2.2 纳入文献特征 共纳入15项研究[6～20]，皆为中文，共有1375例患者，其中，治疗组687例，对照组688例(见表1)。

表1 纳入研究基本特征

注：R：常规治疗；A：阿司匹林0.1 g qd；D：丁苯酞软胶囊0.2 g tid；Q：其他治疗；①：有效率；②：痊愈率；③：神经功能缺损程度

2.3 纳入文献质量 纳入的15篇文献均提及随机字样，仅3篇文献[6,10,11]描述了具体随机方法，所有文献均未提及分配隐藏和盲法，5篇文献[7,10,11,14,18]存在选择性报告，2篇文献[10,18]结局数据不完整，且均未说明原因，15篇文献皆未描述其他偏倚(见图2、图3)。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 治疗2 w的痊愈率比较 7项研究[6,7,10～14]报道了痊愈率，根据治疗药物不同进行亚组分析，其中，4项研究[6,7,10,11]仅采用单一药物治疗，3项[12～14]加用其他治疗，经异质性检验，前者P=0.10，I2=53%，经检验明确异质性来源于徐向东[7]，考虑可能与两组患者病情严重程度分配不均有关，将其剔除后重新分析P=0.48，I2=0%；后者P=0.97，I2=0%，两者均表示组间无异质性，采用固定效应模型。结果显示：两亚组治疗组痊愈率均高于对照组，差异有统计学意义。前者[RR=1.56，95%CI(1.16,2.10)，Z=2.93(P=0.003)]，后者[RR=1.99，95%CI(1.30,3.05)，Z=3.16(P=0.002)](见图4)。

2.4.2 治疗2 w的有效率比较 6项研究[6,11～14,18]报道了有效率，根据治疗药物不同进行亚组分析，其中3项[6,11,18]采用单一药物治疗，3项[12～14]加用其他治疗，经异质性检验，前者P=0.68，I2=0%，后者P=0.29，I2=18%，采用固定效应模型。结果显示：两亚组治疗组有效率均高于对照组，差异有统计学意义。前者[RR=1.41，95%CI(1.22,1.64)，Z=4.52(P<0.00001)]，后者[RR=1.24，95%CI(1.12,1.38)，Z=4.07(P<0.0001)](见图5)。

2.4.3 治疗2 w的NHISS评分比较 10项研究[6,8,9,12,13,15～17,19,20]报道了神经功能缺损程度，依据不同药物分别对两者进行亚组分析，其中有6项研究[6,8,15～17,20]仅使用单一药物，4项[9,12,13,19]加用其他治疗，经异质性检验，前者P<0.0001，I2=81%，后者P=0.08，I2=56%；二者均采用随机效应模型，结果显示：两亚组治疗组NIHSS评分均低于对照组，差异有统计学意义。前者[MD=-2.79，95%CI(-3.72,-1.86)，Z=5.86(P<0.00001)];后者[MD=-2.70，95%CI(-3.54,-1.85)，Z=6.26(P<0.00001)](见图6)。

2.4.4 安全性评价 有8项研究[7,12～17,19]报道了不良反应，其中一项研究[17]表示未发生不良反应，一项研究[7]已被剔除。6项研究[12～16,19]对药物不良反应发生的具体情况进行了的描述，其中治疗组26例：转氨酶升高11例，消化道出血5例，胃肠道反应6例，皮疹1例，发热1例，其他2例；对照组19例：转氨酶升高6例，消化道出血7例，胃肠道反应3例，皮疹2例，其他1例。各研究间无异质性(P=0.67，I2=0%)，采用固定效应模型，结果显示：差异无统计学意义。[RR=1.29，95%CI(0.74,2.24)，Z=0.89(P=0.37>0.05)](见图7)。提示丁苯酞软胶囊联合阿司匹林并未显著增加不良反应的发生。

2.4.5敏感性分析 为了验证本次Meta分析中各亚组间结果的稳定性，本文采取了敏感性分析。对于不同变量本文采用了不同的检验策略：(1)改变统计模型法：本研究中所有二分类变量(痊愈率、有效率、不良反应)经异质性检验显示，各亚组异质性均较小，其中异质性最大为P=0.29，I2=18%，均采用了固定效应模型；换用随机效应模型后重新分析(见表2)，结果表明，治疗组痊愈率、有效率差异有统计学意义；而不良反应方面，差异无统计学意义。(2)去除单项研究法：将报道NHISS评分的10项研究逐一剔除后依次重新进行Meta分析，结果显示，得出的MD值均无明显变化。提示纳入的单篇文献对本研究总效应量影响较小，表明本研究所得结果稳定性好。

2.4.6 发表性偏倚 针对不良反应绘制漏斗图。结果显示，图形中散点分布不均匀，提示存在发表性偏倚的可能性较大(见图8)。

表2 敏感性分析结果

注：A：丁苯酞+阿司匹林；B：丁苯酞+阿司匹林+其他治疗

图1 文献筛选流程图

图2 偏倚风险图

图3 偏倚风险总结图

图4 痊愈率森林图

图5 有效率森林图

图6 NHISS评分森林图

图7 不良反应森林图

图8 偏倚漏斗图

3 讨 论

丁苯酞与阿司匹林两药作用机制有异。丁苯酞，其化学名是dl-3-正丁基苯酞，最初是从芹菜籽中提取出的左旋体，后又经人工合成为消旋体[21]。dl-3-正丁基苯酞能减少血栓形成，增加局部脑血流量，缩小梗死面积，减轻脑损伤，还具有线粒体保护、血小板抑制及抗血栓等作用[21～23]。阿司匹林通过干扰花生四烯酸，使前列环素合成酶活性中心的丝氨酸出现乙酰化而失去活性，从而抑制血栓素A2形成，起到抗血栓、抗血小板凝聚的作用[24]。

本次研究对15篇文献进行了Meta分析，结果显示，治疗2 w后，阿司匹林联合丁苯酞治疗急性脑梗死的疗效及神经功能缺损程度均优于对照组，表明两药联合使用可以显著提高临床疗效，改善神经功能。在安全性方面，两组不良反应主要表现在过敏反应、胃肠道反应及肝功能异常等方面。Meta分析结果显示，阿司匹林和丁苯肽软胶囊联合使用与单用一种药物相比，二者不良反应无统计学差异，表明丁苯酞联合阿司匹林治疗ACI并未增加不良反应的发生。

为了检验结果的可靠性及稳定性，本文采用了敏感性分析。二分类变量中各组异质性较小，均采用固定效应模型分析。但是，统计学检验没有异质性并不表明实际没有异质性，因此换用更为严格的分析方法随机效应模型重新分析，以验证研究结果是否真实可靠[25]；同时采用逐一剔除单项研究的方法来检验异质性较大的连续性变量(NHISS评分)。结果提示治疗组疗效均显著优于对照组，且组间不良反应无统计学差异，可表明本次研究所得结果稳定可靠。

本次研究整个分析过程严谨，所得结果可靠、可信，在指导临床合理用药时具有较高的参考价值。但漏斗图的偏态分布提示有一定的发表偏倚，加之受到纳入文献质量和数量影响，使得本研究的证据强度受限。日后仍需开展更多高质量RCT来验证本研究。