大黄治疗痤疮的研究进展＊

周尚儒，郭 玫,2△，王志旺,3，燕玉奎，王君梅

（1.甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730000；2.甘肃省高校中（藏）药化学与质量研究省级重点实验室，甘肃 兰州730000；3.甘肃省中药药理与毒理学重点实验室，甘肃 兰州 730000）

痤疮常发于青少年人群中，多出现在颜面部位，重度痤疮患者甚至有76.7%的可能会引发痤疮瘢痕，其治愈后往往会造成持久性红斑和色素沉着，严重影响到患者的身心健康[1-2]。痤疮的流行病学研究表明80～90%的青少年曾经患过痤疮，随着生活方式，环境和气候的变化，痤疮的发病率持年上涨[3]。大量研究表明痤疮丙酸杆菌（PA)是痤疮的主要致病菌，促使痤疮炎症的发生，抑制或者消灭PA能够有效控制痤疮发病。抗生素（四环素类、大环内酯类）能够明显减少PA的数量，常被用来治疗痤疮。但近年来发现采用大环内酯类抗生素治疗痤疮会产生耐药性[4]，这限制了抗生素的应用。相较而言，中药抗菌机制多样，抗菌活性好，且少有耐药性的相关报道，适合于开发新型的抗菌药物。

中药大黄性味苦寒，归胃、大肠经，有清热泻下、凉血解毒、逐瘀通经等功效[5]，现代研究表明大黄含有蒽醌类、鞣质和多糖等活性成分，具有泻下、抗肿瘤、抗炎等多种药理作用[6]。近年来随着大黄现代药理研究的深入，其抗菌抗炎方面的疗效在临床上日益受到学者的关注。本文综述了大黄在治疗痤疮方面的进展，为临床治疗痤疮提供参考。

1 痤疮的病因病机

痤疮是一种临床常见皮肤病，以粉刺、丘疹、皮损为特征。其反复性和病程长的特点常给患者严重的生活困扰。中医认为引起痤疮的病机主要在湿热、血瘀、痰凝等方面；而现代医学认为痤疮是慢性炎症疾病，主要与PA异常增殖、毛囊皮脂腺功能异常、免疫和炎症等方面有关。由于痤疮发病原因复杂，其相关具体机制尚需进一步深入研究。

1.1 痤疮的中医病因病机

痤疮在中医上称肺风粉刺，其发病因素比较复杂。其病位虽在表，但古云：“有诸内，必形诸外”，所以其外在的病理表现常与内在脏腑息息相关。早在秦汉时期中医对痤疮的病因就有很深的认识。在《素问·生气通天论》中提到：劳汗当风，寒薄为颤，郁乃痤。这说明了痤疮与肺的关系：肺乃娇脏，外合皮毛，易受风邪侵扰，外邪客于皮肤腠理，郁而易发痤疮。肺又与大肠相表里，因此痤疮患者多兼有舌质红、苔薄黄、大便秘结等临床表现，所以治宜宣降肺气，传导糟粕，表里双解[7]。又有《外科正宗》：肺风粉刺属肺，总皆血热郁滞不散；《医宗金鉴·外科心法》记载：肺风粉刺，此由肺经血热而成[8-9]。皆说明了湿热蕴结，气血瘀滞是痤疮的关键所在。而各医家对痤疮的辨证也多从肺胃蕴热、肝郁脾湿等角度论治[10]。总之中医认为痤疮病因病机在湿聚血瘀、肺胃郁热，体虚邪侵等方面[11]，多用清热凉血解毒、宣降肺气、活血化瘀等方法治疗。而中药大黄性味苦寒，归胃、大肠经，具有清热泻下、凉血解毒、逐瘀通经的功效[5]。其苦寒之性能清泄肺胃之邪热，使邪气从大肠而走；逐经络之瘀血，消顽痰，散热毒的功效使热毒泄出，瘀滞散通[12]；热去邪散，所以痤疮痊愈。从大黄的功效和痤疮的治疗原则上表明大黄在治疗痤疮方面具有广阔的应用前景，值得我们深入研究其相应的物质基础和作用机制。

1.2 PA与痤疮的发病机制

痤疮的发病原因复杂，其发病机制还没有明确定论。现代研究认为可能与雄激素、PA异常增殖、毛囊皮脂腺导管的异常角化、环境及遗传等因素有关[13]，其中PA作为重要的致病因素。PA是定植在皮肤上的一种厌氧杆菌，同时也是条件致病菌，其过度增殖会影响到皮脂分泌，刺激人体释放诸如细胞因子等成分来引起炎症反应[14-17]。目前研究发现痤疮的发病机制与PA能与Toll样受体（主要是TLR-2受体）结合促使合成 IL(白细胞介素）-1β、TNF-α（肿瘤坏死因子α）、IL-12和IL-8等炎症因子，引发炎症反应[18]有关。PA还可以刺激T细胞释放炎症介质，T细胞转化成Th1细胞又会释放sIL-2R受体与IL-2结合诱导炎症免疫应答[19]。此外PA也能通过NLR途径来介导 IL-1β分泌激发免疫应答来诱发炎症。痤疮的发病机制也与PA能激活促肾上腺皮质激素释放激素使皮脂分泌旺盛，其产生的溶脂酶又分解皮脂产生游离脂肪酸不断刺激角质细胞过度角化，造成皮脂排泄异常，造成毛囊口异常角化加重，进而导致痤疮加[20-21]。PA还可以促进合成基质金属蛋白酶 （MMPs），MMPs具有促进炎症扩散、重塑基质的作用，这可能与痤疮的瘢痕形成有关，而PA的异常增殖会加大MMPs的分泌[22-23]，进而造成痤疮病情的加重。

虽然临床上采用抗生素能明显减少PA的数量，但研究发现PA对于大环内酯类抗生素的耐药性情况较高，且存在交叉耐药情况。随着耐药现象的持续上升，限制了抗生素在痤疮治疗中的应用[24-25]，所以寻找安全有效的天然药物来代替抗生素成为首要的任务。目前发现中药大黄、黄芩、黄柏等在抗PA方面具有显著效果，且少见耐药情况[26-27]。

2 大黄治疗痤疮的现代药理研究

大黄蒽醌类成分包括：大黄素、大黄酸、大黄酚、芦荟大黄素、大黄素甲醚等，是大黄的主要活性部位，具有明显的抗菌抗炎活性[28-29]。大黄蒽醌类成分抗菌机制有[30]：作用于三羧酸循环和细胞能量代谢中的琥珀酸脱氢酶、苹果酸脱氢酶来抑制细菌呼吸代谢；破坏细菌细胞膜、细胞壁来阻碍细菌对营养物质的吸收；抑制菌体可溶性蛋白、细菌DNA和RNA的合成；干预细菌生物膜形成等方面。

通过采用小鼠热板法和小鼠扭体法观察酒大黄的镇痛、抗炎作用，证实酒大黄具有良好的抗炎镇痛作用[31]。体外实验[32]发现大黄水提液及大黄素单体均能对PA产生抑制作用，具有良好抑菌效果。且通过改良的MTT 96孔板微量二倍稀释法测定大黄游离蒽醌对PA的体外抑菌作用，发现五种游离蒽醌中大黄素对PA的抑制作用最强，其最小抑菌浓度（MIC）为8μg/mL[33]。大黄素发挥抗炎抑菌作用的机制可能与其能抑制NLRP3，下调基质细胞衍生因子-1（SDF-1）的表达和减少 IL-1β的分泌，并能明显增加结合分化抗原（mCD14）表达，从而减轻炎症反应有关[34]。此外研究发现[35]芦荟大黄素能抑制IL-2诱发的 T细胞增殖，诱导IL-1β、肿瘤坏死因子及干扰素等细胞因子mRNA的表达，从而增强机体免疫功能；还能抑制瘢痕成纤维细胞的生长，诱导角质细胞的凋亡，从而调理皮肤环境，减少瘢痕形成[36]。

3 大黄治疗痤疮的临床应用

临床多采用药物治疗(如维A酸类、激素、抗生素、果酸等)、光学治疗（红蓝光、激光等）、中药疗法（中药内治、中药熏蒸、中药湿敷、中药外擦、中药面膜等）、综合疗法（中药、药物和光学疗法联用）等方法治疗痤疮[37-38]。其中中药疗法和综合疗法效果显著，不良反应少，临床应用较为普遍。

现代药理研究表明大黄具有良好的抗菌抗炎活性，在痤疮治疗上已备受关注。近来对痤疮治疗的用药规律分析发现排名靠前的中药多具有清热，祛瘀，归肺胃经的特点，而大黄正是用药频数最高的20味中药之一[39]。对痤疮中药面膜的组方规律分析发现主要以大黄、丹参、黄芩等性味苦寒、清热活血为核心药物[40-41]，证明了大黄在内治、外治痤疮上均具有较好的疗效。

3.1 中药疗法治疗痤疮

大黄因其具有清热泻下、活血祛瘀的功效而常内服治疗痤疮。李炳茂[42]重用大黄30g治疗因肝郁脾虚，痰瘀阻滞引起的反复性痤疮起效良好，方中大黄清热、泻下、排毒、祛瘀，故血脉通畅，痰祛瘀化而病自愈也。杨世雷[43]用防风通圣散治疗风邪袭表，肺胃火热导致的面部痤疮疗效显著，方中大黄扶正祛邪，清肺泻热，使邪热从大肠而走，热去邪散而痤疮痊愈。乔立新等[44]报道用单味大黄制成口服合剂治疗寻常痤疮 120例，皮脂溢出减少，皮肤弹性和光泽恢复好，尤其对丘疹性和脓疱性痤疮疗效佳。

大黄又因良好的抗菌抗炎活性而被广泛的外治痤疮。华青措等[45]用藏药二味大黄涂剂（组方：大黄100g、酸藤果散100g和清茶30mL为主方调配成糊状物）涂搽治疗聚合性痤疮100例，结果痊愈12例，显效54例，总有效率为85%，皮损消退快，临床愈后好，展现出大黄在制成外用制剂治疗痤疮的良好前景。梅莉红等[46]对治疗组用大黄、黄柏、苦参等外用熏蒸治疗56例轻、中度型寻常痤疮，两周后发现有效率达61.5%明显高于对照组。周晴等[47]采用含有大黄、白花蛇舌草、丹参等中药结合高分子成膜材料制成中药面膜联合丹参酮胶囊治疗轻、中度寻常性痤疮，发现联合面膜治疗后有效率可达74.36%，明显高于单独使用丹参酮胶囊。

3.2 综合疗法治疗痤疮

综合疗法是集中药疗法和现代光学（红蓝光）、果酸、抗生素等新型疗法于一体的疗法，对痤疮治疗具有更高的选择性，目前已广泛应用。王利霞等[48]给患者口服异维A酸胶囊，外抹夫西地酸软膏，且治疗组加用大黄蛰虫丸，结果表明大黄蛰虫丸联合异维A酸治疗重度痤疮具有疗效高，治疗时间短，且不良反应少。刘树梅等[49]采用大黄虫胶囊配合红蓝光治疗面部痤疮，基本治愈率为67.86%，有效率可达到为91.07%，该方法集红蓝光见效快，副作用少的优点，又结合中药整体调理的特点，标本兼顾，痤疮不易复发。

果酸是从水果中提取的一类天然物质，具有清洁皮脂，调节角化异常，预防色素沉着等作用，采用果酸联合中药大黄来治疗痤疮和预防痤疮后遗症显示出独特优势。洪小坤[50]在果酸换肤的基础上配合大黄口服观察对寻常痤疮患者的治疗效果和复发率的影响，发现加用大黄治疗后对皮损有效率可达90%，复发率仅8.9%，显著优于单用果酸换肤，说明大黄与果酸联合具有良好的治疗效果。何国慧等[51]用大黄、黄柏、黄芩等中药制成面膜结合果酸治疗轻、中度寻常性痤疮有效率达到89.37%，复发率6.38%，结果显示果酸联合中药大黄面膜治疗效果显著，复发率小，该方法将具有疏通毛囊，减轻色素沉着作用的果酸与中药大黄面膜结合，不仅在痤疮治疗上显示出良好疗效，又对病灶处的皮肤环境有护理改善作用，二者联用治疗痤疮效果显著。

4 讨论

痤疮是一种好发病，其病程长、易反复的特点给患者造成严重的心理阴影和社交困难。目前痤疮的致病菌对抗生素的耐药性在持续上涨，而中药因成分复杂、抗菌机制多样，相比较抗生素没有明显的耐药性，在抗菌方面显示出独特优势。中药大黄性味苦寒，药强力专，正好于造成痤疮的病因病机相适应；现代药理研究发现其蒽醌类成分如大黄素、大黄酸等具有良好的抗菌抗炎作用，大黄素更对痤疮的主要致病菌PA有良好的抑制作用，这表明大黄在痤疮的治疗上具有潜在的研究价值和广阔的应用前景。目前大黄的抗炎作用多集中在急性胰腺炎，结肠炎等疾病的治疗上，其抗菌作用也多在大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌等细菌的抑制研究上。而关于大黄及其相关成分抗PA的具体作用机制目前还不明确，不深入，且大多学术研究停留在体外细胞抑菌实验研究阶段，而相应的动物实验和人体相关的药物动力学考察研究较少，因此关于大黄治疗痤疮的物质基础研究薄弱，临床应用和相关剂型开发较少，所以笔者认为有必要深入大黄治疗痤疮的具体作用机制和相关物质基础研究，来为临床大黄治疗痤疮奠定基础。

目前与大黄相关的中药疗法在痤疮的治疗上疗效显著且被广泛应用于临床。其中将中药大黄与中药面膜结合具有吸收快、疗效好、清脂除垢、依从性佳的优势而被患者广泛接受。实验发现大黄的脂溶性成分（大黄素），其抗菌抗炎、透皮吸收效果好[52]，但是关于大黄素等单体成分与中药面膜结合治疗痤疮的报道还未见到，因此有望将大黄素等单体成分在中药面膜或者外用膏剂展开应用。

综合疗法时，中药大黄面膜结合果酸、红蓝光来治疗痤疮，在痤疮发病过程中起到治疗炎症、预防瘢痕发生、护理皮肤环境全面作用，其美白除污，安全有效的优点受到广大痤疮患者的喜爱与满意。但目前大黄联合果酸治疗痤疮时，大黄给药方式多为口服，而果酸多外用，将中药大黄面膜与果酸配合应用研究尚少，笔者认为今后可以作为研究的热点。

如今也有人采用透明质酸（具有美白，抗菌，改善皮肤状态功能的高分子多糖）联合抗菌肽（一种抗菌，抗炎活性良好的小分子多肽）、红蓝光来治疗痤疮，不仅美白亮肤、疗效显著，还能减少色素沉着，降低瘢痕发生[53-56]，显示出良好的应用前景。但是二者结合中药大黄治疗痤疮却鲜有报道，笔者认为今后大黄治疗痤疮多与果酸、透明质酸等天然物质联合应用，两者制备成适宜外用剂型治疗痤疮可能具有良好的应用前景。