重组人表皮生长因子预防鼻咽癌同步放化疗患者口腔黏膜炎及对临床疗效的影响

庄建发，张恩环，王艺辉，俞 嘉

鼻咽癌是我国东南沿海城市的好发癌种之一，以放疗为主的放化疗是公认的首选治疗方法，但也存在较多的不良反应[1]。放射性口腔黏膜炎(radiation-induce oral mucositis，RTOM)是鼻咽癌放疗过程中最常见的不良反应之一，表现为口腔黏膜红斑、溃疡、坏死并引起疼痛。疼痛程度严重的话可导致患者减少甚至不能进食，进而导致营养缺乏及免疫力下降，同时易引起继发性细菌或真菌感染，疼痛也会带来患者负面情绪及影响睡眠，严重影响患者生活质量，部分患者因无法耐受暂停甚至放弃放疗，从而降低了局部控制率和生存率[2-3]。因此，如何防治鼻咽癌等头颈部肿瘤患者放疗过程中的RTOM，是放疗科医务人员临床工作中面临的重要问题。本课题组对同步放化疗鼻咽癌患者在放疗前行重组人表皮生长因子(recombinant human epidermal growth factor，rhEGF)口腔喷雾预防RTOM，取得一定效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年1月至2016年9月在解放军联勤保障部队第九○九医院就诊的103例经病理组织学确诊的鼻咽癌患者为研究对象。入选标准：(1)初诊且既往未行放疗、化疗者；(2)卡氏功能状态(KPS)评分≥70 分者；(3)无慢性口腔疾病史；(4)签署知情同意书。排除标准：(1)合并其他恶性肿瘤；(2)合并严重高血压、心脏病、肝肾功能不全、既往有严重血液病、慢性感染等病史；(3)多西他赛、顺铂、rhEGF等药物过敏；(4)患有精神病或依从性差；(5)妊娠期妇女。所有患者予剂量模式为7 095 cGy/33 f、每周5次的调强放射治疗联合化疗方案为多西他赛和顺铂的同步放化疗，根据有无使用rhEGF 口腔喷雾分为实验组(n=60)和对照组(n=43)。2组患者的性别、年龄、WHO病理组织学分型、临床分期[4]、吸烟与否、KPS评分等基础资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 实验组和对照组患者基础资料对比[例(%)]

注：KPS为卡氏功能状态评分标准

1.2 治疗方案

1.2.1 对照组 (1)放疗方案：根据国际辐射单位与测量委员会50号及62号报告[5-6]，103例患者均取仰卧位，头颈肩热塑面膜和头枕固定，设置好体表标记后在CT模拟机上行范围从颅顶到胸骨切迹下2 cm、层厚3 mm的扫描，所得定位图像通过院内网络个人接入通信系统(personal access communication system, PACS)传输到物理计划室。靶区勾画及剂量设定、危及器官限量等参考2010鼻咽癌调强放疗靶区及剂量设计指引专家共识[7]：危及器官方面一般要求脑干、视交叉、视神经、垂体、晶体≤54 Gy，脊髓≤45 Gy，下颌骨、颞颌关节≤60 Gy，腮腺D33≤35 Gy；靶区方面要求100%处方剂量至少包绕95%计划靶区(planning target volume, PTV)的体积，接受到≥110%处方剂量的PTV体积≤20%，PTV体积以外任何地方不能出现≥110%的处方剂量。为减少人为主观差异，103例靶区勾画和计划设计都由同一个副主任医师和高年资物理师完成。采用医科达型号为Synergy的直线加速器6 MV的X射线照射。(2)化疗方案：多西他赛(齐鲁制药)75 mg/m2，于第1天静脉滴注，顺铂(江苏豪森制药)20 mg/m2，于第1天至第3天静脉滴注，每周期21 d。化疗过程中定时检测血常规、肝肾功能、心电图等。根据反应予止吐、利尿、抗过敏等常规预防处理，当白细胞<2.0×109时予以粒细胞集落刺激因子(GCSF)升白处理。

1.2.1 实验组 在对照组治疗方案基础上同期使用rhEGF(上海昊海，2 000 IU /ml)口腔喷雾：放疗开始第1天起，在常规口腔护理后将rhEGF喷于口腔黏膜表面，左右颊各喷10次，1次/d，给药后2 h内不可饮水或进食。

1.3 评价指标及标准

1.3.1 近期疗效评价 放疗完毕后行增强MRI检查，根据实体瘤的疗效评价标准(RECIST)[8]分为完全缓解、部分缓解、稳定、进展，其中近期有效率=[(完全缓解+部分缓解)例数/总例数]×100%，疾病控制率=[(完全缓解+部分缓解+稳定)例数/总例数]×100%。

1.3.2 毒副反应 参照美国国立癌症研究毒性评价标准，根据程度分为0～Ⅳ级，评价项目为消化道毒性、骨髓抑制等。

1.3.3 RTOM评价 RTOM的评价标准按WHO 0～Ⅳ度标准分级，0级：无征象及症状；Ⅰ度：黏膜充血水肿，轻度疼痛；Ⅱ度：黏膜充血水肿，点状溃疡；Ⅲ度：黏膜充血、水肿，片状溃疡，上覆白膜，疼痛加剧，影响进食；Ⅳ度：黏膜大面积溃疡，剧痛，张口困难，不能进食。

表2 对照组和实验组患者近期疗效比较[例(%)]

1.3.4 体质量指数(BMI)测定 全部患者在放疗开始跟结束时测定BMI，公式为体质量/身高2，单位为kg/m2。

1.4 统计学处理

采用SPSS 19.0整理及分析数据，2组间的近期疗效、毒副反应、RTOM等计数资料比较采用χ2检验，治疗前后BMI等计量资料采用配对t检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效

对照组和实验组患者的近期有效率和疾病控制率比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

2.2 毒副反应

对照组和实验组患者治疗过程中骨髓抑制、消化道毒性等副反应差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 对照组和实验组患者毒副反应比较[例(%)]

2.3 RTOM发生率

对照组和实验组患者均发生Ⅰ级以上RTOM，实验组≥Ⅱ级RTOM发生率明显低于对照组(P<0.05)，见表4。

表4 对照组和实验组患者RTOM发生率比较[例(%)]

注：RTOM为放射性口腔黏膜炎

2.4 治疗前后BMI

对照组治疗前后BMI分别为24.11±2.21和22.25±2.43，差异有统计学意义(P=0.019)；实验组治疗前后BMI分别为24.49±2.39和23.78±2.19，差异无统计学意义(P=0.086)。

3 讨论

鼻咽癌因解剖结构的原因决定了其无法选择手术治疗，因此放疗为主的放化疗是其首选治疗方案。放疗的电离辐射作用于人体时会产生能量的吸收及传递，进一步导致蛋白质和酶等高分子的水平改变，继而发生化学键断裂和分子变性，最终导致细胞损伤或死亡[9]。当其作用于口腔黏膜会导致黏膜细胞死亡或变性，增加了口腔黏膜的脆性，同时会对腮腺和颌下腺等造成损伤，导致唾液分泌减少进而改变口腔环境，最终导致菌群失调而产生炎症[10-11]。同步放化疗时，因化疗药物常见的副作用骨髓抑制会导致机体免疫力下降，进而加重口腔黏膜的放射性损伤[12]。以上原因导致了鼻咽癌等头颈部肿瘤行同步放化疗时高发生率的RTOM。

黏膜损伤后的修复由该部位的细胞生长速度和损伤程度决定，细胞分子生物学研究结果表明黏膜受损后的修复受到多肽类生长因子的调控。rhEGF为53个氨基酸的单链多肽类物质，存在于人体各种组织和体液中，通过与表皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞等多种细胞膜上的hECG受体结合起到促进DNA、RNA及蛋白质的合成、细胞新陈代谢和生长增殖等生理功能[13]。此外rhECG对血管再生能起到营养支持作用，因此其对黏膜损伤后的修复和组织再生具有极其重要的作用。

基于以上原理和研究现状，本课题组采用rhECG口腔喷雾的方法预防鼻咽癌同步放化疗患者RTOM的发生，并观察其对临床疗效等指标的影响。结果表明，2组近期疗效差异无统计学意义(P>0.05)，但疾病控制情况与其他学者的研究结果接近[14]。研究表明，患者放疗期间体质量丢失是不良预后的预测因素[15]，基于此，推测2组完全缓解差异原因为：对照组因其较高的≥Ⅱ级RTOM发生率，疼痛影响到患者的情绪、睡眠、进食等方面，致使放化疗过程中营养不足以致免疫力下降及体质量丢失过多，从而改变了定位的物理剂量模型并产生剂量学的误差，最终导致了相比于实验组较低的完全缓解，这点提示放疗医师在鼻咽癌放化疗过程中因密切观察患者体型变化，必要时应该重新CT定位及勾画靶区。2组消化道毒性、骨髓抑制等毒副反应差异无统计学意义(P>0.05)，提示rhECG口腔喷雾不会加重鼻咽癌同步放化疗患者的毒副反应。

综上所述，rhECG口腔喷雾联合放化疗治疗鼻咽癌患者可在不影响毒副反应的情况下降低RTOM的发生程度，避免因疼痛导致进食困难引发治疗过程中体质量丢失过多，提高了放疗剂量的精度，一定程度上可提高临床疗效。