椎间盘退变遗传易感基因的研究进展

2020-03-06洪家坤丁凡

国际骨科学杂志 2020年1期

洪家坤丁凡

下腰痛是一种致残性肌肉骨骼疾病，常见于老年人群，可严重影响患者日常生活[1]。椎间盘退变(IDD)是引发下腰痛的主要原因，但IDD的病因较为复杂，包括环境和遗传等多方面因素[2]。目前,有关IDD遗传易感基因的研究聚焦于多种蛋白的编码基因，1种基因可多态性编码1种与IDD发病机制相关的功能蛋白[3-4]。研究IDD易感基因有助于理解IDD的发生机制。

1 血小板反应蛋白相关基因

血小板反应蛋白(TSP)是一类存在于细胞外基质(ECM)中的多功能糖蛋白。TSP通过与胶原和组织结合，参与细胞间以及细胞与基质间的相互作用[5]。在TSP2相关基因中，一些DNA序列的单核苷酸多态性片段可能与日本人和韩国人的腰椎间盘突出症(LDH)和腰椎管狭窄症相关[6]。TSP2相关基因中rs6422747和rs6422748与IDD的易感性相关，但与中国汉族人群IDD的严重程度无相关性，表明TSP2相关基因的多态性可能是IDD发生的危险因素[7]。

2 维生素D受体相关基因

维生素D受体可参与骨和软骨的细胞代谢。维生素D对椎间盘细胞的增殖和代谢活性有抑制作用,携带2种变异的FokI 维生素D受体基因的细胞会对维生素D做出不同反应，其中Ff基因型较FF基因型反应更灵敏。维生素D可以使这2种细胞的凋亡率显著增加[8]。一项研究对180例腰椎间盘退变(LDD)患者和230例健康人的维生素D受体基因中rs 2228570(FokI)的单核苷酸多态性进行分析，证实该基因型可以使发生IDD的风险增加约2.5倍，且维生素D受体的 A等位基因与IDD的严重程度相关[9]。Chen等[10]将种族按亚组划分并进行meta分析，发现FokI突变能降低白种人IDD的风险，而维生素D受体Taqi-Apai的多态性与亚洲人IDD之间的关系尚不清楚。上述结果提示，要阐明维生素D受体基因多态性在IDD中的可能作用并提供更加准确的结论，需要更大规模和更精心设计的研究提供科学依据。

3 胶原蛋白相关基因

胶原蛋白(COL)是ECM的重要组成部分，在正常椎间盘中具有承载椎间盘压力并维持纤维环张力的作用。COL2是软骨中的主要胶原蛋白，近年的相关研究已经证实COL2编码基因的作用。张学利等[11]通过分析COL9A2编码基因的单核苷酸多态性，发现rs2077871的基因多态性与LDD明显相关。IDD程度越严重，其与候选基因多态性的关系越紧密。Deng等[12]研究发现，rs2276454可增加IDD风险，而rs1793953则可降低IDD风险。

4 聚集蛋白聚糖相关基因

由ACAN基因编码的聚集蛋白聚糖可与透明质酸相互作用形成大量的聚集体，其有助于椎间盘组织抵抗压缩负荷[13]。可变数目串联重复序列的范围为13～33个核苷酸，最常见为26～28个重复[14]。研究发现，解整链蛋白金属蛋白酶(ADAMTS)4外显子中的rs4233367与LDD有关，其单核苷酸多态性T等位基因的LDD风险较低，TT基因型的IDD风险只有CC基因型的1/5[15]。国内学者研究发现，ADAMTS5基因单核苷酸多态性可能与LDD的易感性有关,在LDD患者的ADAMTS5基因中，rs162502与rs151058可能存在相互作用的关系[16]。一项来自印度人群的研究发现，在ADAMTS5基因中，rs162509的单核苷酸多态性与IDD有关[17]。ADAMTS5基因的rs2830585与亚洲人IDD显著相关，而与白种人无相关性，说明rs2830585在IDD的发病风险中似乎存在种族依赖性[16]。此外，ADAMTS5基因的rs151058、rs229052和rs162502内含子变体的A等位基因均与LDD相关[18]。在ADAMTS5基因缺乏的小鼠模型中，慢性吸烟导致的IDD风险更低，进一步证实软骨聚集蛋白聚糖酶可能与介导IDD的环境危险因素发挥协同作用[19]。

5 白细胞介素相关基因

白细胞介素(IL)在IDD发生过程中具有关键作用，其可影响椎间盘基质的合成与分解，炎症反应，椎间盘细胞凋亡，血管和神经的再分布等，也与IDD患者出现疼痛有关[20]。有学者认为，抑制IL-1基因可能是预防和逆转IDD的重要靶点。最近发现，IL-1α(+889C/T)基因的多态性与IDD风险显著相关，尤其是在高加索人群中[21]。Chen等[22]的meta分析表明，IL-1α(-889C/T)基因的多态性可显著增加人群患IDD的风险。对种族亚组的分析研究发现，其单核苷酸多态性与白种人和亚洲人群之间的IDD高风险相关，但是还需要更大规模对不同人种的研究验证。IL-1A基因中rs1800587的单核苷酸多态性与年轻女孩的早期LDD相关，并与Modic改变相关[23]。研究发现，IL-1A基因中的rs2856836、rs1304037、rs17561和rs1800587变体均与LDD和Modic改变的严重程度相关。值得注意的是，IL-1A基因中rs17561变体被PolyPhen预测工具预测为具有致病性[24]。

一项研究发现，rs1800797和rs180079为IL-6基因中2种对IDD发生具有保护性的单核苷酸多态性片段，但仅与青少年男孩相关[25]。rs1800797(CC基因型)与IDD发生相关，而rs1800795(CC基因型)则可降低IDD发生的风险[26]。一项对332例印度受试者的病例对照研究发现，IL-6基因与LDD的严重程度无关[24]。在汉族人群中，IL-6基因-572的GG基因型和CG基因型的LDD风险分别比CC基因型高4.48倍和1.55倍[27]。对IL-6基因作用的研究结果表明，其多态性能否对IDD发生产生不同影响，可能与性别或人种有关。

6 基质金属蛋白酶相关基因

基质金属蛋白酶(MMP)是最重要的基质降解酶类，主要参与ECM代谢，其对ECM的降解在IDD中具有重要作用。在伊朗北部人群MMP-3基因多态性rs632478中，其CC基因型(纯合变异体)发生IDD的风险是AA基因型变体的5倍[28]。国内研究发现，rs17576中的等位基因A可以使LDH风险下降23%，而等位基因G则与IDD的严重程度有关[29]。国外研究发现，rs17576可显著增加IDD发生风险[26]。对印度人群的研究发现，MMP-20基因中的rs17099008单核苷酸多态性与Modic改变显著相关[30]。上述结果表明，MMP基因可能对IDD发生具有重要作用。

7 软骨中间层蛋白相关基因

软骨中间层蛋白(CILP)基因中rs2073711的单核苷酸多态性与IDD的发生相关。一项meta分析显示，CILP基因多态性与IDD风险显著相关[31]。在印度人群中，rs2073711的CILP基因型和GG基因型均与LDD低风险有关[32]。最近一项研究发现，CILP基因的3个单核苷酸多态性片段与椎间盘突出有显著相关性。CILP基因中的变体是否与IDD发生相关则需要进一步确定[14]。Campbell等[33]研究发现，CILP基因中的rs2073711与IDD相关，其基因多态性与IDD风险显著相关。

8 肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体相关基因

肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)是属于肿瘤坏死因子配体的跨膜蛋白，能够促使细胞凋亡。研究显示，国内人群TRAIL 1525/1595多态性与LDD风险之间存在显著相关性[34]。1595TT基因型和1595T基因型的出现频率与IDD严重程度呈负相关。上述结果提示，TRAIL 1595C/T多态性对IDD发生具有重要意义。死亡受体(DR)4和DR5都是与TRAIL结合并在靶细胞内诱导细胞凋亡的受体[35]。目前对TRAIL和DR4相关性的研究仅在汉族人群中进行，尚需开展进一步研究来确定该相关性是否具有种族特征。

9 生长分化因子5相关基因

生长分化因子(GDF)5基因中的变体可增加骨关节炎发生的风险，也可能与IDD发生密切相关。Jiang等[36]的研究发现，rs143383多态性与IDD易感性之间存在显著相关性，等位基因T可增加IDD发生的风险，而等位基因C具有保护作用。Wang等[37]发现，GDF5基因中rs143383的CC突变型与IDD的发生关系密切，但与病理分级无明显相关性。

10 疼痛相关基因

一项大型全基因组相关研究发现，SOX5基因中的内含子变体rs12310519为可标记慢性背痛的新基因座，另2个位点在两阶段分析中呈现全基因组显著性。一个由基因间变体rs7833174标记，位于卷曲螺旋结构域(CCDC)-26基因和GSDMC基因之间，另一个为标记在结直肠癌缺失(DCC)基因中的内源变体rs4384683[38]。一项对4 748例经证实的LDH患者和282 590例人群对照的全基因组相关研究确定,在8q24.21基因片段上，有37种与LDH高度相关的标志物，其中最具代表性的单核苷酸多态性为rs6651255，其可致严重而持续的坐骨神经痛并进一步影响LDH患者[39]。