利奈唑胺与万古霉素治疗新生儿革兰阳性球菌肺炎的疗效及安全性比较Δ

林素梅，罗 秀，杨小叶，吴朝波，谢定泉，莫海玲

(1.广西壮族自治区民族医院药剂科，广西 南宁530001； 2.广西壮族自治区民族医院新生儿科，广西 南宁 530001)

在新生儿重症病房中，革兰阳性球菌是引起新生儿感染的常见病原菌[1-2]，由于新生儿各系统器官及自身免疫系统发育不完善，革兰阳性球菌可引起血液系统、呼吸系统、神经系统、消化系统和皮肤软组织等的感染。在新生儿感染中，万古霉素常被用作治疗多重耐药革兰阳性球菌感染，其疗效及不良反应与血药浓度密切相关，由于新生儿生理特点与成人有较大差异，万古霉素的血药浓度常难以达到目标值[3]。利奈唑胺是首个被批准用于治疗革兰阳性球菌感染的唑烷酮类药物，因其独特的分子结构及药动学、药效学特点，近年来在临床上被广泛应用[4-5]。但少有比较利奈唑胺与万古霉素治疗新生儿革兰阳性球菌肺炎疗效和安全性的临床报道。本研究回顾性总结使用利奈唑胺与万古霉素治疗已知或疑似革兰阳性球菌肺炎患儿的资料，比较利奈唑胺与万古霉素的疗效及安全性，为临床提供参考，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2016年10月至2019年3月广西壮族自治区民族医院新生儿科收治的确诊或疑似革兰阳性球菌肺炎患儿48例进行回顾性分析。其中，男性26例，女性22例。纳入标准：(1)住院时日龄<28 d；(2)确诊为肺炎，明确诊断后初始应用美罗培南治疗后疗效不佳或痰、血等培养为革兰阳性球菌；(3)无药物过敏或禁忌证。排除标准：(1)用药不足72 h者；(2)病历资料不全者。根据用药不同分为利奈唑胺组和万古霉素组，每组24例。两组患儿一般资料的均衡性较高，具有可比性，见表1。本研究获得了医院医学伦理委员会审核批准，在使用利奈唑胺或万古霉素前均获得患儿家属知情同意并签署知情同意书。

表1 两组患儿一般资料比较Tab 1 Comparison of general data between two groups

1.2 方法

利奈唑胺组患儿给予利奈唑胺葡萄糖注射液(规格:300 ml∶利奈唑胺600 mg与葡萄糖13.7 g)，1次10 mg/kg，每8 h给药1次(日龄≥7 d)或每12 h给药1次(日龄<7 d)。万古霉素组患儿给予注射用盐酸万古霉素(规格：500 mg)，初始1次15 mg/kg，每12 h给药1次(日龄<7 d)或每8 h药1次(日龄≥7 d)；合并化脓性脑膜炎的患儿，1次15 mg/kg，每6 h给药1次;给药4次后，第5次给药前30 min取静脉血样送院外测定血药浓度，根据血药浓度调整剂量。2种药物给药时间至少60 min，均使用微量泵静脉给药，疗程约7～28 d，视具体情况可延长。用药前均行痰、血及脑脊液等培养。

1.3 观察指标

治疗期间，密切观察两组患儿治疗前后的临床症状和体征(体温、反应情况、痰量、呼吸机参数及肺部影像等)，记录炎症指标变化和标本培养结果；安全性评估包括定期评估不良事件、实验室检查结果，实验室检查结果包括中性粒细胞绝对值、血小板计数、总胆红素、丙氨酸氨基转移酶及血清肌酐水平，观察患儿皮肤颜色、有无皮疹、皮下淤血、腹泻和呕吐等。

1.4 疗效评定标准

依据《抗菌药物临床试验技术指导原则》[6]评定疗效。治愈：临床症状消失，各项检查结果正常；好转：临床症状好转，各项检查结果好转；无效：临床症状未缓解或加重，各项检查结果未改善，病原菌未转阴。总有效率=(治愈病例数+好转病例数)/总病例数×100%。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组患儿临床疗效比较

两组患儿总有效率的差异无统计学意义(χ2=2.833，P=0.252)，见表2；7例治疗无效者均为胎龄<35周且合并多种疾病的患儿。

表2 两组患儿临床疗效比较[例(%)]Tab 2 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases (%)]

2.2 两组患儿病原菌培养情况比较

两组共22例患儿痰液或血液标本病原菌培养呈阳性，阳性率为45.8%(22/48)；利奈唑胺组病原菌培养阳性率为37.5%(9/24)，其中痰培养耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin resistantStaphylococcusaureus，MRSA)5株，甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(methicillin sensitiveStaphylococcusaureus，MSSA)1株，其余为血培养结果；万古霉素组病原菌培养阳性率为54.2%(13/24)，其中痰培养MRSA 6株，MSSA 1株，其余为血培养结果，见表3。所有病原菌培养阳性患儿在治疗后均转为阴性。

表3 两组患儿病原菌培养情况比较[株(%)]Tab 3 Comparison of pathogenic bacteria culture between two groups [strains (%)]

2.3 两组患儿抗菌治疗前后实验室指标水平比较

治疗前，两组患者各实验室指标水平的差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，利奈唑胺组患者中性粒细胞绝对值、总胆红素水平较治疗前明显改善，差异均有统计学意义(P<0.05)，但与万古霉素组患者的差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

2.4 两组患儿不良反应发生情况比较

利奈唑胺组治疗结束后1例患儿出现血小板计数降低，由治疗前的335×109/L降至62×109/L；万古霉素组患儿未见出现不良反应，听力筛查未见异常。

3 讨论

新生儿肺炎为新生儿常见病，是引起新生儿死亡的重要原因，可发生于宫内、分娩过程中或出生后，细菌、病毒或原虫及支原体等均可引起。出生后感染病原菌以金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌为多见[7]。王海娟等[8]的研究结果显示，金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和阴沟肠杆菌是新生儿肺炎最常见的病原体，其中以金黄色葡萄球菌最多(21.9%)。近年来，由于广谱抗菌药物的大量应用，引起新生儿感染的致病菌呈现高耐药率，中国儿童细菌耐药监测组回顾性汇总10家三级甲等儿童医院2017年细菌耐药监测数据发现，新生儿组中金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌对苯唑西林耐药率分别为35.8%、75.4%[9]。本研究的48例肺炎患儿中，痰培养及血培养阳性球菌培养阳性率为45.8%(22/48)，其中MRSA占50%(11/22)，较2017年10家三级甲等儿童医院的平均检出率高，但未发现利奈唑胺和万古霉素耐药的葡萄球菌分离株。

表4 两组患儿抗菌治疗前后实验指标水平比较[M(Q1，Q3)]Tab 4 Comparison of experimental indicators between two groups before and after antimicrobial treatment[M(Q1，Q3)]

注：与治疗前比较，*P<0.05

Note: vs. before treatment,*P<0.05

由于新生儿免疫功能差，诊断为肺炎的患儿常合并败血症、化脓性脑膜炎及坏死性小肠结肠炎等疾病，病情变化快，表现有反应差、憋气、呼吸暂停和体温不稳，严重病例出现发绀、呼吸衰竭，大多病情严重。革兰阳性球菌致病毒力强，故选择敏感有效的抗菌药物是治疗成功的关键。万古霉素是大分子糖肽类抗菌药物，能抑制细菌细胞壁中的多肽与磷脂生成，对革兰阳性菌有较强的杀灭作用，是目前治疗革兰阳性菌感染的一线药[10]；利奈唑胺是一个小分子化合物，组织穿透力强，在身体各部位均能达到有效治疗浓度，其作用机制是抑制细菌蛋白质合成，通过与细菌50S亚基上核糖体RNA的23B位点结合，抑制肽键形成过程中肽链由A位点向P位点移位，从而抑制细菌70S起始复合物的形成，发挥抑菌作用，对金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感或耐药菌株)、凝固酶阴性葡萄球菌(甲氧西林敏感或耐药菌株)、屎肠球菌(万古霉素敏感或耐药菌株)和肺炎链球菌(包括青霉素耐药株)等均显示出良好的抗菌活性[11]。本研究中，两组患儿病原菌感染以金黄色葡萄球菌为主，占72.7%(16/22),且以MRSA为多(50%，11/22)。结果表明，两组患儿的总有效率基本一致，差异无统计学意义(P>0.05)，与文献报道基本一致[12]；治疗后，利奈唑胺组患儿中性粒细胞绝对值较治疗前下降明显，但均在基线之上，治疗效果好，差异有统计学意义(P<0.05)。

以往临床医师担心婴幼儿应用万古霉素会引起肾损伤及耳毒性，但近年来，由于万古霉素的纯度提高，较少见到有关万古霉素发生严重不良反应的报道。Shibata等[13]比较了利奈唑胺与万古霉素治疗婴幼儿革兰阳性菌感染的效果，结果表明，两组患儿治疗前后白细胞计数、中性粒细胞绝对值、血红蛋白、总胆红素、丙氨酸氨基转移酶和血清肌酐等指标水平的差异均无统计学意义(P>0.05)，仅利奈唑胺组患儿血小板计数显著降低(P=0.03)。笔者在临床治疗中发现少数老年患者应用利奈唑胺时出现血液系统三系(白细胞、红细胞和血小板)减少，曾担心在新生儿患儿有类似的不良反应发生。但Deville等[14]前瞻性探讨了利奈唑胺与万古霉素治疗新生儿耐药或疑似耐药革兰阳性菌感染的临床疗效及不良反应，结果显示，利奈唑胺引发的不良反应比万古霉素少，两组患儿血液学和生化指标异常的发生率相似，利奈唑胺组患儿总胆红素升高的发生率高于万古霉素组。刘伟等[15]观察了14例应用利奈唑胺治疗新生儿败血症的病例，仅有3例患儿出现贫血或原有贫血加重，未观察到其他血液学、生化检验及临床症状相关的不良反应。本研究中，治疗过程中，万古霉素组患儿未出现不良反应，利奈唑胺组治疗结束后1例患儿出现血小板计数降低，与以往报道相似[13]。

综上所述，利奈唑胺与万古霉素治疗新生儿革兰阳性球菌肺炎的疗效相当。利奈唑胺对常见病原菌敏感，新生儿对其耐受性好，使用方便，该药是治疗新生儿肺部感染的较佳选择；个别病例出现血小板计数降低，临床使用中需注意定期监测，及时处理。但本研究观察样本少，今后还需进行多中心随机对照研究比较利奈唑胺与万古霉素治疗新生儿革兰阳性球菌肺炎的疗效及安全性，为临床提供安全、高效的方案。