中老年特发性膜性肾病128例临床病理特点分析

郑丹娜 金娟 龚建光 赵黎 李一文 何强

按照病因划分，膜性肾病可分为病因未明的特发性膜性肾病（idiopathic membranous nephropathy，IMN）和继发性膜性肾病，其中IMN又称为原发性膜性肾病，是常见的肾病综合征之一，占原发性肾小球疾病的9.89%[1]。近年来随着诊断技术的不断提高，IMN发病率有所上升，是＞60岁患者常见的原发性肾小球疾病之一[2]。IMN的发病年龄集中在40～50岁，本研究对128例中老年（≥45岁）IMN患者的临床病理特点作一分析，并与青年患者进行比较，以期为临床诊断与治疗提供依据。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2013年1月至2017年12月在浙江省人民医院经肾穿刺活检确诊为IMN的128例中老年患者为中老年组，与同期住院的51例青年（16～44岁）IMN患者比较，分析中老年IMN患者的临床病理特点。纳入标准：（1）有肾脏表现，肾活检时均有尿检和（或）血检异常；（2）血清抗 M 型磷脂酶 A2 受体（PLA2R）阳性；（3）肾脏病理学检查提示IMN；（4）有完整的临床、病理及实验室检查记录。排除继发性膜性肾病。

1.2 观察指标 （1）临床资料：性别、肾病综合征、浮肿、超大量蛋白尿、镜下血尿以及合并高血压、原发性高血压、糖尿病的比例。（2）实验室检查结果：血清总蛋白（TP）、白蛋白（Alb）、肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、尿酸（UA）、血红蛋白（Hb）、血糖、胆固醇（Chol）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、肌酐清除率（eGFR）、24h尿蛋白定量以及甲状腺功能指标[总三碘甲状腺原氨酸（TT3）、总甲状腺素（TT4）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）、促甲状腺激素（TSH）]。（3）肾组织光镜病理特点：IMN病理分期参考邹万忠的《肾活检病理学》，分为5期（Ⅰ～Ⅴ期），若同时有2个分期，以较高分期为最终分期；在常规光镜下观察系膜区增生、肾小管间质慢性病变程度以及小动脉透明变性、小动脉壁增厚、肾小球球性硬化、肾小球节段硬化等情况。（4）肾组织免疫病理及电镜特点：肾组织冰冻切片直接免疫荧光法观察免疫球蛋白 G（IgG）、IgA、IgM、补体 3（C3）、C4、C1q 染色情况，计算阳性比例；电镜下观察系膜区致密物沉积比例。

1.3 相关指标定义 （1）肾病综合征：水肿，24h尿蛋白定量≥3.5g/d伴低蛋白血症（Alb＜30g/L）。（2）超大量蛋白尿：24h尿蛋白定量＞10g。（3）镜下血尿：尿沉渣红细胞计数≥10万/ml。（4）尿检异常：0.4g/d≤24h尿蛋白定量＜3.5g/d，Alb≥30g/L，伴或不伴镜下血尿。（5）高血压：静息状态下2次及以上测量收缩压≥140mmHg和（或）舒张压≥90mmHg。（6）肾小管间质慢性病变：占总面积的25%以下，有淋巴细胞、单核细胞和浆细胞浸润和（或）间质纤维化为轻度；占总面积的25%～50%，有淋巴细胞、单核细胞和浆细胞浸润和（或）间质纤维化为中度；占总面积的50%以上，有淋巴细胞、单核细胞和浆细胞浸润和（或）间质纤维化为重度。

1.4 统计学处理 应用SPSS 23.0统计软件。计量资料符合正态分布用表示，组间比较采用两独立样本t检验；呈非正态分布用 M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 中老年组与青年组临床资料比较 与青年组比较，中老年组女性、合并高血压及原发性高血压的比例较高，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；而两组患者在肾病综合征、浮肿、超大量蛋白尿、镜下血尿、合并糖尿病的比例等方面比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

2.2 中老年组与青年组实验室检查结果比较 与青年组比较，中老年组BUN、血糖、TT4水平均明显较高，LDL水平、eGFR均较低，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；两组患者其他实验室检查结果比较，差异均无统计学意义（均 P＞0.05），见表 2。

2.3 中老年组与青年组肾组织光镜病理特点比较 中老年组与青年组病理分期均以Ⅰ、Ⅱ期为主。与青年组比较，中老年组发生肾小管间质慢性病变、小动脉壁增厚、肾小球球性硬化的比例均较高，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；两组患者病理分期以及发生系膜区增生、小动脉透明变性、肾小球节段硬化的比例比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表3。

2.4 青年组与中老年组肾组织免疫病理及电镜特点比较 两组患者均以IgG、C3沉积为主，同时伴较多的IgM沉积和少量的IgA、C1q沉积，两组比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）；但中老年组电镜下系膜区致密物沉积比例明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表1 中老年组与青年组临床资料比较

表2 中老年组与青年组实验室检查结果比较

表3 青年组与中老年组患者肾组织光镜病理特点比较[例（%）]

表4 青年组与中老年组患者免疫病理及电镜特点比较[例（%）]

3 讨论

IMN是成人肾病综合征中最常见的一种类型[3]，其常见的病理特征是肾小球基底膜上皮细胞下免疫复合物沉积[4]，临床上以大量蛋白尿、镜下血尿为主要表现。IMN预后结局相差较大，有文献报道30%～40%的患者可以自发缓解，但仍有25%的患者可进展为终末期肾病[5]。IMN好发于中老年人群，男女比约为2:1，近年来虽有年轻化趋势[6-7]，但仍以中老年群体为主。本研究以年龄≥45岁的中老年IMN患者为研究主体，探讨其临床病理特点，并与青年患者进行比较。

IMN是一种自身免疫性疾病[8]。Beck等[9]发现IMN患者血清中存在抗PLA2R抗体，并在肾组织中找到与其特异性结合的PLA2R，故认为PLA2R抗原是IMN的主要靶抗原。此后随着国内外研究的不断深入，抗PLA2R抗体被作为诊断IMN、判断疾病进程及预后的特异性标志物[10-11]。本研究纳入的所有患者血清抗PLA2R抗体检测结果均为阳性，这进一步佐证了抗PLA2R抗体具有较高的诊断价值。另有研究报道血清抗PLA2R抗体阳性患者肾功能受损及肾小管间质病变更为严重[12]，但在本研究中尚未体现，可能其与病程长短、尿蛋白水平等有关。

本研究128例中老年IMN患者中，合并肾病综合征、高血压、镜下血尿的比例分别为72.7%、48.4%和89.8%，病理分期集中在Ⅰ～Ⅱ期。与青年患者比较，中老年IMN患者血糖、BUN均明显升高，eGFR明显下降；光镜下肾小管间质病变、肾小球硬化等病变较重，这与其他文献所述的老年IMN患者高血压发生率较高、肾小管功能受损明显、肾组织病理改变较重以及小血管病变发生率升高等结果一致[13]。随着年龄增长，中老年患者肾脏生理性衰老会导致其代谢调节能力减弱，而合并高血压、糖尿病等代谢性疾病的比例也会增加，这可能是导致中老年IMN患者肾脏器质性损害较重的原因之一。相关研究表明，肾小管间质损害是终末期肾病进展的独立危险因素[14-15]，因此要密切关注中老年IMN患者疾病进程，早期干预、积极治疗，从而延缓疾病进展。除上述实验室检查指标外，中老年IMN患者血清LDL水平明显低于青年组。分析原因，可能是中老年患者排泄更大量的蛋白尿，且超大量蛋白尿的比例较高，导致肝脏无法代偿产生足够的脂蛋白而使得LDL水平相对较低。

甲状腺是人体重要的内分泌器官之一，直接影响了肾脏的生长发育、肾小球滤过率的变化以及肾脏的水钠代谢平衡等。而肾脏作为甲状腺素的代谢和清除器官，其病变往往会对甲状腺素水平产生较大的影响[16]。目前，甲状腺与肾病综合征的关系主要有3种，其中最常见的是在肾病综合征的基础上出现低T3综合征，即TT3、FT3水平下降，TT4、FT4水平正常或下降，TSH无明显改变，且无甲状腺疾病[17]。膜性肾病的临床表现以大量蛋白尿、低白蛋白血症为主，而在随尿液大量流失的蛋白中包含了甲状腺素结合球蛋白、转甲状腺素结合蛋白、前白蛋白、白蛋白，这可能导致血清TT4、TT3水平下降，而FT3、FT4水平维持在正常范围内，这与甲状腺储备能力有关[18]。也就是说，当甲状腺储备能力不足时，IMN患者甲状腺功能减退相对更严重，因此需要更多的甲状腺素来补充支持。本研究所有IMN患者经彩色多普勒超声检查发现，甲状腺形态和血流均无异常，排除原发性甲状腺疾病的可能；同时临床上无甲状腺功能减退的表现，各甲状腺激素水平均在正常范围内，可能与本研究患者尚处于疾病稍早期有关。在甲状腺激素方面，与青年患者比较，中老年患者血清T4水平较高，这可能与中老年患者大量蛋白尿造成T3明显下降，而T4作为T3的前体，代偿性的升高增加转化以补充人体对T3的需求等有关。

综上所述，与青年患者比较，中老年IMN患者血压、血糖、BUN、TT4水平较高，eGFR、LDL 较低，光镜下肾小管间质慢性病变、肾小球硬化等临床病理损伤较重，电镜下系膜区致密物沉积较多。