心理性应激与代谢性疾病

曹雅 陈雨婕 王宁

西安医学院，陕西 西安710021

应激是一种非特异性、适应性的全身性反应。应激又可分为急性应激和慢性应激，慢性应激又可以分为生理性应激（如疼痛）和心理性应激（如压力），Selye 提出，尽管应激源不同，应激也会通过一些共同非特异性的变化如某些神经内分泌轴发挥作用［1-2]。神经-内分泌轴是代谢和维持机体内环境稳态的基础，重要的神经内分泌轴包括下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（hypothalamus-pituitary-adrenal cortex system，HPAC）和蓝斑-交感-肾上腺髓质轴（locus credulous-sympatheticadrenal，LSAM）。肾上腺髓质在外周通过去甲肾上腺素使消化道血管收缩，造成应激性溃疡，应激性溃疡会导致肠道菌群失调［3]，肠道是人体的“第二大脑”，肠道环境将直接影响人体的健康状态，而肠道环境主要由肠道菌群决定。研究表明，肠道菌群环境的紊乱与心理应激有关，而这将可能诱导肥胖症发生［4-5]。肠道菌群的失调会通过肠脑轴进而影响中枢，故将中枢和肠道视为一个整体，以此来阐明应激和代谢性疾病的关系。本研究主要阐述心理性应激通过下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamus-pituitary-adrenal，HPA）轴造成代谢紊乱的原因和通过肠道菌群引起代谢紊乱的机制。

1 心理性应激通过下丘脑产生激素影响代谢

下丘脑可调节多种生理功能，其中包含摄食行为、情绪调节、内分泌活动。情绪性应激导致的情绪性饮食可能是由脑内多巴胺产生的奖赏系统所诱发，此时更容易摄入高脂高糖食物而造成肥胖，且青春期女性比男性更容易出现情绪性饮食［6]。下丘脑不仅影响摄食行为，也可通过激素调节引起代谢紊乱。HPA 轴是应激时导致代谢紊乱的关键，HPA 轴终末端释放的糖皮质激素可以通过抑制下丘脑-垂体-甲状腺轴（hypothalamus-pituitary-thyroid，HPT）和HPA 使激素之间相互联系，构成一个整体［7]。急性应激时，糖皮质激素急剧增加［8]，而在Deng 等［9]的研究中，急剧的糖皮质激素增加后，下丘脑弓状核分泌的血清和糖皮质激素调节激酶（serum and glucocorticoid regulated kinase，SGK）-1 减少，通过SGK-1/FOXO3 信号的转导使得脂肪聚集。然而在慢性应激中，下丘脑阿黑皮素原（proopiomelan-ocortin，POMC）neurons 表达的SGK-1 的变化不明，说明急性应激和慢性应激在糖皮质激素分泌增加时造成代谢紊乱的机制不全相同，可能是由于在慢性应激中糖皮质激素大量持久的释放使糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor，GR）下调，导致HPA 轴的负反馈机制失调使得糖皮质激素浓度持续高水平。胎儿、儿童和青少年处于应激状态下高浓度的儿茶酚胺和皮质醇可能会加速大脑神经元如位于边缘系统的抑制摄食的杏仁核出现形态功能障碍，导致学习能力下降或是认知的改变进而促进摄食行为导致肥胖［10-12]。文献报道，青少年受到社会心理应激后容易通过内分泌或者摄食行为的改变引起肥胖，且应激、肥胖、抑郁三者之间存在关联性［7]。

POMC 神经元是一种分泌内源性阿片肽前体的神经元，参与食欲的抑制，它是下丘脑弓状核的一级核团。神经肽Y（neuropeptide，NPY）神经元是另一种也存在于下丘脑弓状核的分泌具有促进摄食作用的NPY的神经元［12]。神经肽Y 解锁脂肪细胞Y2 受体，刺激细胞成倍成体积增长。反之，关闭这些受体会阻止脂肪增长或导致脂肪细胞凋亡，在猴子体内注入神经肽Y，在注射部位出现了脂肪沉积［13]。实验证明应激会导致神经肽Y 在体内增多，尤其是慢性压力，一方面对抗应激带来的不利影响，另一方面促进代谢性疾病的发生，长期处于慢性压力下的猴子更容易发生动脉阻塞和代谢综合征［14]。此外，糖皮质激素与肥胖呈正反馈相互促进作用，糖皮质激素伴随神经肽Y 的增加而增加导致肥胖，而脂肪组织的增加又促进糖皮质激素的分泌［15]。值得注意的是，有的实验证明女性在绝经前雌激素水平高，可能通过降低神经肽Y 达到“减肥”的效果，而有的实验则表明糖皮质激素的增加更容易引起绝经前女性的情绪性进食导致肥胖［7，16]。提示在应激中性别因素对代谢紊乱存在影响，又由于激素的种类不同，靶器官各有侧重，且存在个体差异，因而论述性别因素对介导代谢紊乱的发展方向尚存在困难。同理，HPA 轴在应激时造成的HPT 轴的变化与应激的时长、类型和强度等因素有关，故心理性应激对代谢性疾病的发生有个体差异。综上，激素尤其是糖皮质激素在应激导致的代谢紊乱中起着重要作用，且两者相互影响，形成恶性循环。

2 心理性应激通过肠道菌群影响代谢

肠脑轴是连接肠道与大脑的桥梁，肠道菌群在其中发挥着重要作用［17]。肠道菌群通过免疫途径、神经内分泌途径等间接方式或直接方式在此建立联系［18]。

其一，通过免疫途径。慢性应激导致鼠肠道菌群多样性下降，剩下的肠道菌群以格兰氏阴性菌为主，如门类杆菌，变形杆菌［19]。肠道菌群通过免疫途径使机体产生促炎因子来调控大脑，实验发现，患有结肠炎的小鼠体内促炎因子水平增高，并出现焦虑行为，而使用抗炎药物可明显改善其焦虑行为［20]。解释肠道菌群诱发炎症反应的主要理论是［5]：以革兰氏阴性杆菌占优势的肠道菌群失调诱发肠道局部的炎症反应，产生过多的超氧阴离子，使得肠壁通透性增加；同时，肥大细胞中组氨酸脱羧生成组胺，组胺又作为血管扩张剂使肠壁通透性进一步加大，借此革兰氏阴性菌及其释放的内毒素进入血液，引起全身炎症反应。而机体释放的炎症相关细胞因子如TNF-α 和IL-6 使胰岛素敏感性下降，胰岛素分泌减少，这一过程与2 型糖尿病的发病有关［17]。因为在2 型糖尿病患者的体内发现IL-6等炎性因子水平升高，同时近年来的实验进一步证明2 型糖尿病和肥胖都是导致机体出现代谢紊乱的慢性低水平的炎症反应［21]，高血糖和肥胖又是代谢综合征发病的关键环节。代谢综合征是蛋白质、脂肪、糖类代谢发生紊乱而致的病理状态，主要临床症状为腹型肥胖、糖代谢异常、脂代谢异常及高血压。胰岛素抵抗是代谢综合征发生的中心环节［22-23]。研究发现，进行过ROU-En-Y 手术的供体，将其粪便移植到有代谢综合征患者的受体肠道内，两周后发现，受体体内肠道微生物与对照组相比肠道菌群丰度增加，拟杆菌门、梭杆菌门、变形菌门和放线菌门富集［24]。肠道微生物中，拟杆菌门被称为“瘦细菌”，同时患者体内胰岛素敏感性增加［25]，皮下脂肪组织炎症反应降低，提示被移植的肠道微生物组成对受体代谢过程存在影响［25-27]，故说明肠道菌群不仅通过介导炎症反应，也通过促进胰岛素抵抗导致代谢性疾病的发生发展。另外，研究显示，肠道菌群的改变除了引发机体炎症反应，还可通过其代谢产物短链脂肪酸，或者是胆汁酸盐的浓度水平改变机体正常的代谢水平导致肥胖［17]。

其二，通过神经内分泌途径，肠道菌群通过Tolllike 受体调控肠道内分泌细胞的活动，如通过调节肠嗜铬细胞来促进5-羟色胺（hydroxytryptamine，5-HT）的分泌进而参与调控大脑的情绪活动［28]；文献报道，心理应激造模小鼠的5-HT 受体下降，小鼠的学习记忆能力下降［29]，表明具有调节代谢作用的肠道菌群可反向作用于中枢神经系统，进一步证实了肠道菌群平衡和大脑是两个不可分割的整体。

除上述间接作用，肠道菌群的直接作用也影响代谢。赵立平等［30]发现，肠道菌群可以上调fial 基因的表达，该基因表达使得脂肪细胞大量储存脂肪；同时也会影响乙酰辅酶A 羧化酶（acetyl-CoA carboxylase，ACC）-1 与ras 的活性，促进脂肪的生成，相反，肠道菌群产生的醋酸盐也在能量代谢中起着重要作用，它增加了GLP-1（ghcagons-like pepfide，GLP-1）含量。GLP-1 是一种脑肠分泌肽，可以通过抑制胃排空、减少肠蠕动促进减肥。同时急性肠道醋酸盐灌流并混合其酵解产物短链脂肪酸，减少脂肪形成，促进脂肪氧化，甚至发现其可以引起白色脂肪褐色化用于产热［31]。与此同时研究发现，应激性高血压的发生与肠道菌群的发病有关，因此类实验中，应激大鼠出现肠道菌群的紊乱，而后通过交感神经活性的增加诱发高血压［32]。高血压也是发生代谢综合征的重要因素和诊断标准之一。因肠道菌群的种类不同，其参与代谢的主要机制也各不相同，从而产生抑制或促进代谢性疾病发展的两种不同的结果，而心理性应激使肠道菌群丰度下降，更容易出现代谢紊乱而诱发代谢综合征等疾病。

应激时，肠L 细胞和中枢神经元产生了GLP-1。其可促进促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）释放，用于调节HPA 轴，维持HPA 轴的生理功能。同时也能负反馈调节其在急性应激下的过强反应。这也说明了下丘脑神经内分泌途径和肠脑轴在代谢方面有交互性和关联性［33-34]。

3 小结

下丘脑是心理性应激的核心部位，其在一部分青少年中促进了应激性摄食。且研究发现，绝经期前的女性更容易因应激摄入高脂高糖的食物造成肥胖［6]。同时，下丘脑参与的HPA 轴是心理性应激调节代谢的关键，HPA 轴终靶器官肾上腺皮质释放的糖皮质激素在急性心理性应激下通过SGK-1 参与的信号转导通路导致肥胖；并且过度释放的糖皮质激素损伤神经元使HPA 轴负反馈调节机制障碍，进一步引发摄食行为形成恶性循环。肠道菌群可通过肠脑轴以间接方式调控大脑，一种是通过免疫途径释放炎症因子和诱发胰岛素抵抗引起代谢紊乱，如肥胖、2 型糖尿病等；二是通过神经内分泌途径产生5-HT，调控大脑的情绪活动。除此之外，肠道菌群还可通过直接途径如上调基因等增加体内脂肪，但这一领域研究尚不充分，相关信号转导通路仍不清楚。心理性应激调节代谢可能有更为复杂的机制，主要由于应激源不同和个体差异。比如人在应激下可能出现睡眠障碍，而在睡眠障碍的儿童体内发现脂联素、瘦素、生长激素的水平下降，糖皮质激素水平升高导致肥胖［35]。进一步研究来验证两者的关系能够更完整的阐明应激对代谢的影响。同时，随着应激的人群不同、时间不同、强度不同、采取的应对心态不同，心理性应激也呈现出一定的特异性和个体差异。本研究根据Selye 的非特异性应激阐述了一部分人共同的代谢变化，可通过实验进一步研究不同因素下的心理性应激对代谢造成的影响，能够为心理性应激带来的代谢紊乱采取更有效的治疗和预防手段。