肠道微生态与癌症患者抑郁症发生关系的研究进展*

景双艳 综述，王晓宁,吴 洋 审校

(1.甘肃中医药大学，甘肃兰州 730000；2.甘肃省人民医院，甘肃兰州 730000)

癌症患者心理上的变化比普通患者更加明显，会感到悲伤、焦虑、空虚、绝望、无助、毫无价值、内疚、烦躁、羞愧或不安等[1]。有研究表明，癌症患者抑郁的发生率高达60%[2]。而肝癌和乳腺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，发病率和病死率高。近几十年来，与肠道微生物有关的疾病已成为全世界最严重的公共卫生问题之一。2001年，世界卫生组织(WHO)指出，益生菌作为活的微生物，当以一定量摄取时，会为宿主带来健康益处。据报道肠道益生菌在肠道和大脑双向沟通中起主要作用[3]。科学家们越来越相信，肠道中巨大的微生物群可能会对心理状态产生重大影响[4]。因此，探索癌症患者抑郁症的发生与肠道微生物的关系有参考意义。

1 癌症患者抑郁症发生的研究现状

癌症患者在经历放化疗和手术后，身心上承受着巨大压力。MICHEL等[5]利用症状简表(BCI)在160名青少年癌症幸存者中，发现21%的幸存者表示感到痛苦，普遍存在抑郁、焦虑等不良情绪。有研究者利用BCI在110例新诊断的乳腺癌患者中，发现大约20%的乳腺癌患者患有抑郁症[6]。ROHDE等[7]对71 541例头颈癌(HNC)患者进行回顾性分析，发现HNC中重度抑郁症的总患病率为9.3%。原发性肝癌患者并发抑郁症的概率约为76.47%[8]。越来越多的数据表明，癌症患者普遍存在抑郁状态。

2 肠道菌群影响抑郁症

人体肠道内的微生物中，超过99%都是细菌，存活的数量大约有100兆个，有500～1 000个不同的种类。有研究者在最近一期胃肠病学杂志上发表的一项试验报道了益生菌、长双歧杆菌NCC3001与肠易激综合征(IBS)患者抑郁评分之间的关系。IBS被认为是一种肠道疾病，许多IBS患者会出现抑郁和焦虑症状[9]。因此，这项试验的结果可能对IBS患者有很大的影响，并导致益生菌与双歧杆菌的使用增加。

抑郁症表现为明显而持久的心境沉闷、意识呆滞，有强烈的自杀倾向。通过比较抑郁症患者和健康人的肠道菌群发现，抑郁症患者肠内有益菌的数量明显少于有害菌。NASERIBAFROUEI等[10]分析55例个体(其中抑郁症患者37例，非抑郁症患者18例)粪便菌种，发现肠道菌群的改变与抑郁症有密切的联系。通过对小鼠体内定殖IBS患者的肠道菌群分析后发现小鼠有类似抑郁症的症状，其大脑神经活动增强，肠道免疫也被激活，同时肠道菌群也发生了改变，一些细菌如乳酸杆菌和双歧杆菌的数量明显减少。乳酸杆菌可以通过改变肠道中细菌的比例来影响肠道微生态，这样大大减少肠道疾病的发生率，以此又间接缓解了精神性疾病[11]。

3 肠道菌群-肠道-脑

“肠道菌群-肠道-脑”参与的脑肠之间的联系是抑郁症状与胃肠功能异常的重要途径。慢性精神应激等因素导致肠道黏膜免疫屏障功能的失调,例如上皮细胞屏障功能的破坏、Treg细胞分化和树突状细胞分泌谱的改变[12]、肠道微生态的失衡和代谢谱的改变[13-14]，这些免疫调节都可间接影响脑[15]。

在动物模型和人体的研究中，越来越多的证据表明了肠道微生物群与大脑之间的交流即所谓的“肠-脑轴”[16]。其现象尚未在神经性厌食症(AN)患者身上进行研究，肠道微生物影响大脑功能的具体机制尚不清楚。然而，AN患者常伴有焦虑和抑郁共同表现，高达80%的患者在其一生中会出现严重抑郁症，而高达75%的患者会患有某种形式的焦虑症，包括社交恐惧症、特定恐怖症和广泛性焦虑症[17]。肠道微生物群在体质量增加/减少和能量提取中发挥可证明的作用[18-19]，AN主要表现为体质量过重失调，因此探索肠道微生物群在AN中的作用是一个合理且不可避免的研究。研究结果表明，肥胖和瘦个体肠道微生物群的组成不同，由于肠道微生物群在代谢功能和体质量调节中起关键作用，因此，肠道菌群-肠道-脑轴与精神病理学的相关性在AN中是有意义的。

4 肠道菌群、乳腺癌与抑郁症

女性最常诊断的3种癌症是乳腺癌、肺癌和结直肠癌。乳腺癌是女性癌症死亡的第二大原因，占女性所有新增癌症诊断的29%。乳腺癌患者在接到确诊后，首先会因为乳房疾病或外观改变而使自己变得自卑；之后可能会因为化疗而产生严重反应，带来难以忍受的痛苦；又加之她们对恶性肿瘤的认知程度不同，会给心理上带来巨大的压力。这些负面情绪都有可能使患者产生抑郁、焦虑的表现。从而达到抑郁症、焦虑症的临床诊疗标准[20]。

人类胃肠道含有上千种细菌的共同体，数量达1 014个细胞，是真核细胞数量的10倍以上。然而，最近的一篇论文指出，这个比例可能接近1∶1[21]。肠道细菌主要是厌氧菌，产生许多重要的代谢物，包括短链脂肪酸、B族维生素、叶酸和生物素，所有这些都可以调节表观遗传过程，进而影响肿瘤发生，许多研究都集中在各类癌症病因学中的作用[22]。一些研究调查了乳腺癌患者和非乳腺癌患者之间肠道微生物组的差异，发现它们的微生物组成存在显著差异[23]。

胃肠微生物群作为一种共生体提供对入侵病原体的保护作用，辅助免疫系统发育，营养物质回收和吸收及分子分解。它可以通过这些生物活性来避免癌变。到目前为止，已经开展了一些研究来阐述胃肠微生物组与乳腺癌的关系，暗示乳腺癌与胃肠微生物组的雌激素依赖性和雌激素非依赖性功能实质上相关。来自动物实验的证据也证实了微生物群落中乳房肿瘤相关的变化。可能的机制涉及雌激素代谢，免疫调节，肥胖状态等。根据目前的证据，提出乳腺癌未来管理策略，如抗菌药物和饮食干预。总之，需要进行大规模的临床研究和基于台架的研究来验证这些关联并阐述其机制，从而降低乳腺癌的风险并改善已经诊断出的结果。

5 肠道菌群、肝癌与抑郁症

如今，肝脏疾病在发病率和病死率方面代表了世界上主要的健康问题之一[24]。肝癌的发病情况是长期的物理和化学因素作用,不良习惯、行为造成的,再加上负面情绪刺激,导致癌症的发生。癌症患者经历了情绪变化，包括焦虑和抑郁情绪在内。在一项研究中，77%的癌症患者有焦虑的经历，这种焦虑也可能与抑郁症有关。患者被诊断为肝癌时,会产生多种复杂的心理变化,这些变化常同死亡的发生相关联,癌症患者伴烦闷，抑郁是常见的,至少有25%的癌症住院患者有抑郁症状[25]。而且肝癌术前焦虑的患病率在11%～80%，患病率高低取决于评估方法[26]。

肠道菌群的改变似乎在诱导和促进肝损伤进展中起重要作用。在人体构造中，肝脏与肠道菌群相互合作，互相影响[27]，肠道菌群失衡的水平与肝硬化病情发展的严重程度呈正相关，肝硬化患者免疫力下降，肠蠕动能力减弱，导致低蛋白血症，使菌群失衡[28]。毛螺菌、双歧杆菌等有益菌在肝硬化患者中显著减少，而肠杆菌、链球菌等隐藏的致病菌则显著增加[29]。肠道菌群失衡也会使肝脏疾病加重，肠源性内毒素血症致使肝脏疾病进一步发展。内毒素到达肝脏后与肝细胞上的TLR4发生作用，启动LPS/TLR4途径，引起炎性因子α干扰素、白细胞介素-1、白细胞介素-6改变,该因子的参与引发肝癌[30-31]。肠道菌群被认为是促进因子和大量肝脏病理的潜在治疗靶标，这种联系影响营养物质吸收和沉积到肝脏中，但由于门静脉血液中病原体相关分子模式的传递，也会诱导Toll样受体的激活，因此可能引发肝脏损害的发展及其随后的进展，导致进入更高级阶段，包括肝硬化[32]和肝癌。肠肝轴还包括肠渗透性(IP)程度。它变化很大并且与几个因素相互关联，其中大多数因素依赖于肠道菌群[24]。酒精消耗是肝病的另一个主要原因,酒精性肝病(ALD)与非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)似乎受到肠道菌群组成的影响，并且在啮齿动物模型和人类患者队列中，菌群失调与ALD和NAFLD相关。一些微生物代谢产物，如短链脂肪酸和胆汁酸，与菌群失调特别相关。最近的研究强调了肠道菌群在肝脏疾病发展中的因果作用，益生菌或益生元的使用改善了与肝脏疾病相关的一些参数[33]。

6 小 结

综上所述，抑郁症作为目前社会中的流行病，间接影响着各种疾病。抑郁症患者的肠道微生态发生变化，与癌症的发生密切相关。通过改善患者肠道菌群而替代了传统手术放化疗达到治疗的目的，将是研究的新途径。目前有益菌(益生菌、双歧杆菌、乳酸菌)可帮助有效的缓解精神疾病，但能否治愈，还有待探索。未来，需要进行更大规模的临床研究来验证这种关联性。本课题将在接下来的研究中收集更多的临床患者标本来阐述癌症与肠道微生态的关系，从而操纵微生物群或特定的微生物功能来降低癌症的风险，并改善癌症患者的预后。