鼻咽癌放疗迟发型并发症研究

张丽 康梅 汪义纯 童铸廷

高剂量放疗是目前临床对鼻咽癌的主要治疗方法，照射范围从颅底延伸到下颈部以进行局部控制。而放疗的不良反应是难以避免的。早期并发症是指在放疗开始后较短时间内出现的并发症，如黏膜炎在第2周开始，皮肤反应的高发期在放疗的第5周。化疗患者则会出现更为严重的急性不良反应;而其对严重的迟发型副作用的影响尚不清楚[1]。迟发型以及持续性并发症严重的降低了患者的生活质量。但是，其中一些并发症可以通过适当的预辐射护理(例如牙齿并发症)来减少对患者的损害。在放疗后鼻咽癌患者中更常发现牙根龋，口腔干燥和牙关紧闭[2]。对于耳科并发症，内耳听力损失很常见(24%～57%)，诊断需要听力测定[3-5]。如果患者在放疗前有发生过中耳积液，那么放疗后中耳积液可发生高达7次之多[6]。然而，后期的并发症并没有详细的统计和管理。本研究的目的是收集和审查接受或不接受化疗的鼻咽癌患者的放射治疗晚期并发症。因此，这些信息可用于医生和患者的未来理解，意识，预防和管理。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集安徽医科大学第一附属医院于2012年1月至2017年1月接受根治性放疗后的鼻咽癌患者的随访资料。排除患有复发性肿瘤的患者，排除完成治疗后<90天的患者和不愿意参与本研究的患者。安徽医科大学第一附属医院研究伦理委员会批准了该研究方案。

1.2 治疗方案 给予Ⅱ期，Ⅲ期，Ⅳa期和Ⅳb期患者化疗和放疗(放疗合并化疗组，n=87)。Ⅰ期患者，如身体状况不佳或拒绝化疗的患者则单独接受放疗(仅放疗组，n=33)。化疗包括顺铂(45例)或卡铂(42例)联合5-氟尿嘧啶。

1.3 数据收集 从医院的病例记录中收集关于患者年龄，性别，治疗结束后持续时间，AJCC分期[7]，肿瘤组织学，治疗方式和总辐射剂量的数据。根据RTOG/EORTC晚期放射性发病率评分标准对患者头颈部区域的并发症情况进行评分。临床研究者采用病史，症状和体格检查的方法，收集资料。听力学调查员完成听力测定部分。在放疗前和随访期间获得治疗前和治疗后的体重指数(BMI)。

1.4 统计学分析 应用SPSS 17.0统计软件，对2个治疗组之间并发症的频率和严重程度采用Mann-Whitney U检验、t检验和χ2检验，每个并发症用logistic回归分析进行测试，以发现与年龄，化疗，治疗前后BMI，放疗后时间及肿瘤分期(T，N，S)的关系，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 120例患者的总体情况 120例中，男78例(65%)，女42例(35%)；年龄12～78岁，平均(49.7±13.5)岁。110例(91.6%)的肿瘤组织病理学结果为61例(50.8%)未分化及49例(40.8%)低分化的鳞状细胞癌。辐射剂量60～76 Gy。对87例(72.5%)患者进行放疗合并化学治疗，对33例(27.5%)患者进行近距离放疗。治疗前和治疗后体重指数(BMI)分别为15～35.6 kg/m2，平均(22.5±4.1)kg/m2和12.9～34.5 kg/m2，平均(19.8±3.2)kg/m2(P<0.05)。辐射后平均时间为0.3～18.6岁，平均(3.6±3.4)岁。

2.2 2组一般资料比较 放疗合并化疗组年龄为11～71岁，平均(47.8±12.9)岁，仅放疗组年龄为12～78岁，平均(54.8±13.6)岁；差异有统计学意义(P=0.001)。放疗后时间仅放疗组为0.3～17.2年，平均(5.4±4.4)年，放疗合并化疗组为0.3～18.6年，平均(2.9±2.7)年；差异有统计学意义(P=0.000)。治疗前仅放疗组BMI为(21.9±4.2)kg/m2，放疗合并化疗组为(22.7±3.9)kg/m2，差异无统计学意义(P=0.288)，治疗后仅放疗组BMI为(19.9±3.8)kg/m2，放疗合并化疗组为(19.8±2.9)kg/m2，差异无统计学意义(P=0.475)。见表1。

表1 2组肿瘤分期，年龄和放疗后时间

2.3 鼻咽癌治疗后的并发症 117例(97.5%)患者口干，其次是听力损伤(内耳听力损失82.5%)和外耳炎(68.3%)。 11例患者发生龋齿和4级外耳炎，称为颞骨和颌骨骨质疏松症。这些高级别并发症比身体的其他部位更常见地影响耳道和牙齿。额外的化疗可以增加皮肤的并发症严重程度(Mann-Whitney U检验;P=0.013)。 RTOG/EORTC晚期辐射发病率评分标准的平均数为(6.3±2.2)分。见表2。

表2 放疗后并发症 例

2.4 并发症及相关因素 在逻辑回归模型中，放疗后时间(RT)是最常见的并发因素。它与受损的颅神经，颌痉挛，牙关紧闭，蜂窝织炎，脑功能障碍和龋齿有关，相关性有统计学意义(P<0.05)。 RT后BMI与牙关紧闭，皮肤和皮下组织改变有关，相关性有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 并发症及相关因素

3 讨论

鼻咽癌在中国和东南亚尤为常见，流行地区的年发病率约为每10万人20例[8]。主要治疗方法是放疗或放化疗结合[9]。 NPC是局部侵袭性和高度区域性转移;结果，辐射场和剂量广泛并导致各种并发症。辐射后期为0.25～18.6岁。本研究显示，放疗合并化疗组具有较低的平均年龄和较短的平均放疗后生存期，特别是在Ⅲ期患者，Ⅳ期患者和整体患者中。这一结果可能是由于单独接受放疗组中使得患者具有更高的存活率，但也有可能是由于化疗的使用。进一步的研究十分必要，包括CA鼻咽部的所有病例，用以了解无病生存期的情况。 合并化疗组显示肿瘤控制情况有所改善，但急性副作用增加明显[1]。然而，合并化疗对晚期副作用的影响并不明显。在本研究中，与单独放疗相比，化疗的加入增加了皮肤并发症的患病率和严重程度。化疗还与牙关紧闭和皮下组织改变有关。 皮肤和皮下组织的这些萎缩和牙关紧闭限制了颈部和下颌的活动，导致慢性疼痛，不适以及运动和进食困难。鼻咽中的结痂会影响气道和鼻腔引流，并导致难闻的气味，鼻塞，局部感染以及伴有头痛[10]。由血管网络和成纤维细胞损伤引起的机制[11]仍有待进一步研究。 最常见的并发症是口腔干燥症(97.5%)，与Pow等[12，13]的研究结果一致(92%)。在这项研究中，41.6%的患者发现了牙关紧闭，而Pow的研究中则为29%。辐射会对唾液腺和牙齿产生影响，从而导致营养摄入不足[14]。结果表明，辐射后患者BMI显著降低，具有统计学意义。 听力受损可能会影响患者的生活质量[15]。接受高辐射剂量(>48 Gy)，年龄较大的患者，辐射后时间增加其患病率[3-5]，而低剂量化疗(顺铂)不会增加听力损失的风险[5]。在各种研究中，联合治疗的并发症发生率为24%～57%，而在我们的研究中这一概率为82.5%。联合治疗在本研究中没有统计学上增加听力损失的患病率，但听力损伤与患者的年龄有关。如果难以预防，这种并发症的高占比需要意识和纠正，特别是在老年人中。即使在非抱怨的患者中，也可能需要常规的放射后听力测定听力损伤情况。下颌骨骨质疏松症，外耳道坏死或脑和颅神经麻痹等严重并发症并不常见。龋齿，牙关紧闭，脑功能障碍，蜂窝织炎，颌骨痉挛和颅神经损伤与放射后时间有关。必须对耳道，鼻咽和出现下颌持续性鼻漏，耳漏，疼痛和皮肤或脓液的患者进行调查，并定期进行随访，以便及早发现和管理。 我们的研究表明，每例患者至少有一种并发症，化疗手段的加入极大地增加了皮肤并发症的风险。随着患者生存率的提高，这些不良反应会严重影响患者的生活质量，照顾这些患者的医生需要清楚了解这些不良反应，以便更好的预防这些不良反应并提供更好的护理。