理气活血滴丸治疗冠心病稳定型心绞痛的有效性和安全性研究

高改地，李军，何庆勇，陈新宇，钱海凌，杨蕊琳，王莎萍，孙旭

理气活血滴丸是经典苗药组方的现代中药新剂型，由大果木姜子、冰片、川芎、薤白4味药材制成，具有温阳宽胸，理气活血的功效[1-7]。Ⅱ期临床试验结果显示[8]，理气活血滴丸在减轻心绞痛症状积分、改善心电图，改善胸痛、胸闷、气短、心悸、畏寒等症状方面有不同程度的作用，与复方丹参滴丸疗效相当，特别是在减轻心绞痛症状积分、改善心电图、改善胸痛、气短症状方面优于复方丹参滴丸组，且安全好，值得进一步研究。因此，我们严格按照《中药新药临床试验指导原则》的规定，开展了Ⅲ期临床研究，系统评估理气活血滴丸治疗稳定型心绞痛的有效性和安全性。现将研究结果报告如下：

1 资料与方法

1.1 研究对象与分组2005年3月~2006年1月于中国中医研究院广安门医院、湖南中医学院第一附属医院、广西中医学院第一附属医院、贵阳中医学院第一附属医院和陕西省中医药研究院5 家研究中心筛选纳入480 例病例。按照3:1的比例进行区组随机，分为试验组（理气活血滴丸）360例，对照组（复方丹参滴丸）120例。

纳入标准：年龄18~70岁；心电图有缺血改变或运动试验阳性，诊断为稳定性劳累性心绞痛，中医辨证为心阳不足心血瘀阻证，每周发作 2 次以上的患者，其中主症必须具备1项（胸痛、胸闷），次症2项（气短、心悸、畏寒、舌质苔脉象）以上；自愿签署知情同意书者。劳累性心绞痛是指由于运动或其他增加心肌需氧量的情况下所诱发的短暂胸痛发作，休息或舌下含服硝酸甘油后，疼痛可迅速消失。

排除标准：冠心病急性心肌梗死以及其他心脏疾病、重度神经官能症、更年期症候群、颈椎病所致胸痛者；不稳定型心绞痛和合并重度高血压、重度心肺功能不全、严重心律失常、肝肾功能障碍及患有造血系统疾病者；妊娠或准备妊娠、哺乳期妇女；过敏体质或对多种药物过敏者；受试者实验室检查、体格检查和心电图检查中发现任何有临床意义的异常并可能干扰本试验研究及观察者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法本研究的疗程为4周。试验组口服理气活血滴丸，一次10粒（25 mg/粒），3/d；对照组口服复方丹参滴丸（国药准字Z10950111），一次10粒（25 mg/粒），3/d。受试者按研究规定在给药后的2周末、第4周末接受相应的疗效和安全性评价。

1.2.2 随机与盲法随机：采用区组随机化方法。借助SAS统计软件PROC PLAN过程语句，给定种子数，分为试验组360例，对照组120例受试者所接受处理（试验药和对照药）的随机安排，即列出流水号为001-480所对应的治疗分配（即整体随机编码表）。每一中心各分配96例编号药品。

盲法：采用一级盲法设计，盲底分别单独密封，各一式两份，分别存放于组长单位药物临床试验机构和第三方统计分析单位。按照双盲临床试验规范化操作步骤，对试验药和对照药包括应急信件进行重新包装和分配。紧急情况个别病例揭盲规定：出现严重不良事件、死亡或需紧急抢救时，由分中心的负责研究者报告监查员及主要研究者，决定是否需拆开应急信件。一旦盲底泄露或应急信件拆阅率超过20%则双盲试验失效。

1.2.3 疗效评价标准

1.2.3.1 心绞痛及心电图疗效心绞痛及心电图疗效参照《中药新药临床试验指导原则》制定[8]评分标准如下：疗效指数（n）=（疗前积分-疗后积分）/疗前积分×100%。疼痛程度、发作次数和持续时间3项积分总和变化用于评价心绞痛症状疗效：显效：n≥70%，症状改善明显；有效：30%≤n＜70%，症状有一定改善；无效：n＜30%；加重：n＜10%。总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。

心电图改变有效率：①显效：心电图恢复至“大致正常”或达到“正常心电图”；②有效：S-T段的降低，以治疗后回升0.05 mV以上，但未达到正常标准，在主要导联倒置T波改变变浅（达25%以上者），或T波由平坦变直立，房室或室内传导阻滞改善者；③无效：心电图基本与治疗前相同；④加重：S-T段较治疗前降低0.05 mV以上，在主要导联倒置T波加深（达25%以上），或直立T波变平坦，平坦T波变倒置，以及出现异位心律，房室传导阻滞或室内传导阻滞。

1.2.3.2 硝酸甘油停减情况判定硝酸甘油停减率可按下列公式计算：停减率=疗后停减例数/疗前用药例数×100%。停减判定：①停药：治疗后完全不用含服硝酸甘油；②减药：治疗后较治疗前每天硝酸甘油用量减少50%以上；③不变：治疗后较治疗前每天硝酸甘油用量减少不足50%或用量增多。

1.2.3.3中医证候疗效评定根据症候轻重分级标准，按不同分度以显效、有效、无效、加重分别判定，通过积分以疗效指数判定。疗效指数（n）=（疗前积分-疗后积分）/疗前积分×100%；①显效：n≥70%，症状改善明显，相应的理化检查明显好转；②有效：30%≤n＜70%，症状有一定改善，相应的理化检查好转；③无效：n＜30%，主要证候无变化，相应的理化检查改变不大；④加重：n＜10%，主要证候无变化或加重，相应的理化检查较治疗前加重。

1.2.4 平板运动评价运动试验阳性按以下标准判定（符合以下任一条者为阳性）：运动中或运动后出现ST水平型或下垂型下降≥0.1 mV（J点后80 ms）；运动中或运动后ST呈现损伤型抬高≥0.1 mV；出现典型心绞痛；运动时收缩压较安静时或前一级运动时下降＞10 mmHg（1 mmHg=0.133kPa）；运动后舒张压降低20 mmHg或心率减少20 次/min；U波倒置。

1.2.5 安全性评价①一般体检项目（疗前、疗后第 2、4 周）；②血、尿、便常规化验（治疗前后分别检测1次）；③肝功能：谷丙转氨酶（ALT）、肾功能：尿素氮（BUN），血肌酐（Cr）检查（治疗前后分别检测1次）；④全身反应（随时记录）。

1.3 统计方法所有数据均采用SAS 6.12统计学软件进行分析。计量资料采用均数±标准差（±s）表示，组内前后差异采用配对t检验比较，两组治疗前后的变化采用方差分析（ANOVA）和Wilcoxon秩和检验比较。计数资料采用频数（构成比）表示，两组治疗前后的变化采用CMH检验或非参数检验。所有的统计检验均采用双侧检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 受试者分布与完成情况本研究共入组病例480例，其中试验组为360例，对照组120例。试验组和对照组分别有358例和119例患者进入安全性数据集（SS），分别有355例和119例患者进入全分析集（FAS），分别有341例和113例患者进入符合方案集（PPS）（表1）。

表1 入选受试者完成情况

2.2 一般资料比较两组患者治疗史及过敏史比较，除其它疾病及治疗史外，差异均无统计学意义。有其它疾病及治疗史的患者中，试验组和对照组的比例分别为14.65%vs. 22.69%，差异具有统计学意义（P=0.0417）（表2）。

2.3 心绞痛疗效两组患者心绞痛症状疗效，试验组和对照组4周末时的有效率分别为66.76%vs. 68.91%；根据方案中定义的非劣效标准，“理气活血滴丸在主要指标不比对照药物疗效差15%”，说明试验组在心绞痛症状有效率上非劣效于对照组。PPS结果与FAS相近（表3）。

表2 人口学信息比较（FAS集）（±s）

表2 人口学信息比较（FAS集）（±s）

项目 试验组（n=355） 对照组（n=119） P值年龄（岁） 57.30±8.20 57.29±8.10 0.9933男（n，%） 136（38.31） 42（35.29） 0.5566汉族（n，%） 342（96.34） 111（93.28） 0.1602已婚（n，%） 354（99.72） 119（100.00） 1.0000身高（cm） 163.08±6.74 162.99±7.16 0.9042体重（Kg） 65.65±9.96 64.89±9.95 0.4685病程（月） 40.57（45.05） 42.96（40.47） 0.0991既往史（n，%） 67（18.87） 28（23.53） 0.2722家族史（n，%） 48（13.52） 12（10.08） 0.3631治疗史（n，%）西医治疗 136（38.31） 46（38.66） 0.9465中医治疗 205（57.75） 67（56.30） 0.7828过敏史 14（3.94） 5（4.20） 0.9012其他疾病及治疗史 52（14.65） 27（22.69） 0.0417

表3 两组心绞痛有效率比较

2.4 心电图疗效两组患者心电图疗效，试验组和对照组4 周末时的心电图改变有效率分别为55.37%vs. 52.10%，差异无统计学意义（P=0.5447）。根据方案中定义的非劣效标准，“理气活血滴丸在主要指标不比对照药物疗效差15%”，说明试验组在心电图改变有效率上非劣效于对照组。PPS结果与FAS相近（表4）。

表4 两组治疗前后心电图疗效变化

2.5 硝酸甘油停减率两组患者硝酸甘油停减率，试验组和对照组4周末时的硝酸甘油停减率分别为87.67%vs. 78.43%，差异无统计学意义（P=0.0857）。根据方案中定义的非劣效标准，试验组在心电图改变有效率上亦非劣效于对照组。PPS结果与FAS相近（表5）。

表5 两组硝酸甘油停减率比较

2.6 心绞痛症状总分和基线相比，两组患者4周末心绞痛症状总分变化，各组差异均有统计学意义（P均＜0.05）。两组各时间点比较，差异均无统计学意义（P均＞0.05）。说明试验组和对照组均能显著改善心绞痛症状，改善程度相当。PPS和FAS结果相近（表6）。

2.7 中医证候评分及疗效两组患者中医证候评分及疗效变化，4周末和基线相比，各组差异均有统计学意义（P均＜0.05）。试验组和对照组和4周末有效率分别为88.45%vs. 90.76% 。两组间各时间点比较，差异均无统计学意义（P均＞0.05）。PPS和FAS结果相近（表7~8）。

2.8 心率试验组4周末患者心率与基线比较，差异有统计学意义（P＜0.05），而对照组差异无统计学意义（P＞0.05），说明试验组较对照组在降低心率方面更有效。FAS与PPS结果一致（表9）。

2.9 两组治疗前后运动试验比较两组患者运动试验阳性率，试验组和对照组4周末时的阴性率分别为32.81%vs. 33.33%，两组间经检验差异无统计学意义（P均＞0.05）。两组运动级别的比较，差异亦无统计学意义（P均＞0.05）。两组运动时间的前后比较，组内差异均有统计学意义，组间比较差异均无统计学意义（P均＞0.05）（表10~12）。

表6 两组心绞痛症状总分变化（±s）

表6 两组心绞痛症状总分变化（±s）

项目 FAS PPS试验组（n=355）对照组（n=119）试验组（n=341）对照组（n=113）基线 8.81±2.48 9.04±2.48 8.82±2.49 9.01±2.49 4周末或提前中止4.01±3.30 4.18±3.31 4.03±3.30 4.11±3.33 4周末-基线 -4.80±3.23 -4.86±3.13 -4.79±3.18 -4.90±3.16 P值 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000

表7 两组中医症候评分比较（±s）

表7 两组中医症候评分比较（±s）

项目 FAS PPS试验组（n=355）对照组（n=119）试验组（n=341）对照组（n=113）基线 10.13±2.66 10.44±2.58 10.12±2.63 10.45±2.58 4周末或提前中止 4.32±2.47 4.26±2.61 4.34±2.47 4.23±2.61 4周末-基线 -5.81±2.67 -6.18±2.50 -5.78±2.62 -6.22±2.44 P值 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000

表8 两组中医症候疗效比较

表9 两组心率比较（±s）

表9 两组心率比较（±s）

项目 FAS PPS试验组（n=355）对照组（n=119）试验组（n=341）对照组（n=113）基线 74.35±12.40 72.79±11.13 74.22±12.27 72.91±11.24 4周末或提前中止72.81±10.88 71.45±10.34 72.94±10.82 71.38±10.44 4周末-基线 -1.48±10.66 -1.43±8.98 -1.28±10.62 -1.53±8.99 P值 0.0097 0.0860 0.0262 0.0730

表10 两组运动试验阳性率比较

表11 两组运动试验运动级别情况

表12 两组运动时间比较（±s）

表12 两组运动时间比较（±s）

项目 FAS PPS试验组（n=66）对照组（n=23）试验组（n=62）对照组（n=22）基线 （分） 5.30±2.00 5.09±1.73 5.31±1.99 5.00±1.72 4周末（分） 5.83±2.08 5.99±1.63 5.89±2.08 5.99±1.67 4周末-基线（分） 0.55±1.68 0.90±1.45 0.55±1.71 0.99±1.42 P值 0.0123 0.0105 0.0149 0.0057

2.10 安全性试验组和对照组用药依从性分别为95.81%vs. 97.46%（P=0.5473）。试验组未能完成用药的原因中9例（60.00%）为忘记，2例（13.33%）为不良反应，4例（26.67%）为其他，而对照组患者均为忘记。试验共发生不良事件4例（1.12%），其中3例判断为可能与药物有关（0.84%），均发生在试验组，分别为皮疹、头痛、头晕和胃部不适。

3 讨论

中医药以其多靶点、多环节干预及相对较好的安全性等优势在冠心病的防治方面显示出广阔的应用前景[9-11]。本研究所采用的阳性对照药是已上市多年的复方丹参滴丸，既往研究[12-20]表明复方丹参滴丸在改善冠心病心绞痛和心电图方面的疗效确切，且不良反应少，耐受性好，是临床上公认的治疗冠心病心绞痛的有效药物。

本项Ⅲ期研究结果与理气活血滴丸Ⅱ期临床研究结果一致，显示理气活血滴丸治疗冠心病稳定性心绞痛的疗效、心电图疗效、中医症候改善、硝酸甘油减停率等疗效指标均与对照药复发丹参滴丸相当，两组均无统计学差异，达到预设的非劣效标准。同时，理气活血滴丸治疗前后，上述疗效指标均有明显降低或改善，表明理气活血滴丸治疗冠心病稳定型心绞痛疗效可靠。

由于理气活血滴丸组纳入了更多地患者，不良事件发生的概率更大，共发生4例不良事件，分别为轻度的皮疹、头痛头晕和胃部不适，停药或对症治疗后均恢复正常。此外，理气活血滴丸组未发生其他严重的不良反应和肝肾毒副作用，表明理气活血滴丸的总体安全性较好。

国内也有学者发表了中成药治疗冠心病心绞痛的其他临床研究。宋智冰等[21]报道了麝香救心滴丸治疗冠心病心绞痛的Ⅲ期临床试验，心绞痛疗效显效率48.78%，有效率34.15%，中医证候显效率48.78%，有效率39.02%，用药4周后硝酸甘油停减率77.78%；魏裕红等[22]报道了芪丹通脉片的Ⅲ期临床研究：心绞痛疗效显效率41.18%，总有效率86.76%，中医证候显效率42.65%，有效率85.29%，心电图疗效显效率20.59%，总有效率42.65%，硝酸甘油停减率13.04%；高山等[23]报道了参麦舒心滴丸的Ⅱ期临床研究，心绞痛疗效总有效率87.50%，中医证候疗效92.50%，心电图疗效57.50%。本研究中理气活血滴丸治疗心绞痛（心阳不足，心血瘀阻证）总有效率为66.76%，数值上低于之前的报道，我们认为主要原因在于不同研究对心绞痛疗效标准设定不同。本文设定当心绞痛疗效指数＜30%，则定义为无效，而上述研究对无效的定义是症状基本与治疗前相同，相比而言，我们的疗效标准设定的更为苛刻。本文报道的中医证候有效率88.45%，心电图疗效有效率55.37%，与上述文献报道结果相似。而本文中硝酸甘油停减率87.67%，高于既往其他研究，考虑与不同人群整体服药情况有关，也体现了理气活血滴丸控制心绞痛的优秀疗效。

综上所述，理气活血滴丸治疗冠心病心绞痛心阳不足、心血瘀阻证在减轻心绞痛症状积分、降低心绞痛疼痛程度、持续时间、发作次数，改善胸痛、胸闷、气短、心悸、畏寒等症状方面有不同程度的作用，疗效不劣于复方丹参滴丸，且具有较好的安全性，值得在临床广泛推广应用。