慢性心力衰竭患者血清sST2、Galectin-3水平变化及临床意义

许卓帆，郑韶欣，叶贤区，冯小倩，蔡承哲，刘平方

心力衰竭（心衰）是由于各种因素导致心肌功能和结构发生改变导致心室充盈、呼吸困难、射血障碍和乏力的一组临床综合征，是一系列心血管疾病发展的终末阶段[1]。心衰的发病率逐年升高，死亡率与恶性肿瘤相似，已成为最重要心血管疾病之一，越发的引起人们的关注[2]。心力衰竭发生的主要机制是心室重构，而心肌纤维化是导致心室重构的重要原因。探寻与心肌纤维化和心室重构有关的生物标志物有利于了解心衰的诊断、发生、发展和预后。

可溶性肿瘤因子2抑制剂（sST2）是白细胞介素1的受体家族的一员，参与炎症反应的免疫调节过程，抑制心衰患者血清中IL-33，促使患者心肌发生纤维化，导致心室重构[3]。半乳糖凝集素-3（galectin-3）是由单核细胞分化为巨噬细胞过程中分泌的，参与炎症的多个环节，且具有诱导心肌纤维化、导致心室重构的作用[4]。研究发现sST2在心衰患者血清中的浓度明显升高，且预测心衰病死率的灵敏度达74%[5]。另有研究证明心衰患者血清中galectin-3水平显著升高，可很好的预测心衰患者的预后[6]。本文主要研究慢性心衰患者sST2、galectin-3水平的变化及预后的关系，为临床提供参考依据。

1 试验对象与方法

1.1 研究对象选取2016年4月~2018年4月期间于广州市第十二人民医院收治的诊断为慢性心衰的患者83例。纳入标准：根据Framingham诊断的标准（根据中华心血管病杂志编辑委员会制定的中国心衰诊疗指南2014）[7]：主要标准：阵发性夜间呼吸困难；颈静脉怒张；肺部啰音；心脏扩大；急性肺水肿；第三心音奔马律；静脉压增高（＞16 cm H2O）。次要标准：踝部水肿；夜间咳嗽；活动后呼吸困难；肝肿大：胸腔积液，肺活量降低至最大肺活量的1/3；心动过速（＞120 次/min）。两种标准中还包括：治疗5 d以上时间后体质量减轻＞4.5 kg。当患者符合二项主要标准，或符合一项主要标准及二项次要标准即可诊断为慢性心衰。其中男性54例，女性29例，平均年龄（63.24±10.08）岁。按照NYHA心功能分级分为Ⅱ~Ⅳ分组：Ⅱ级者27例，Ⅲ级者44例，Ⅳ级者12例。排除心肌炎、缩窄行心包炎、心肌梗死者；严重肝肾功能不全或需要机械通气者；各种外伤、患有恶性肿瘤、免疫疾病、血液系统疾病者。同期随机选取45例健康受试者（经心电图、彩色超声心动图检查后无异常者）作为对照组，其中男性25例，女性20例，平均年龄（62.86±9.68）岁。本研究已获本院伦理委员会批准，所有受试者均自愿签署知情同意书后参加试验。两组受试者在性别、年龄上的差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 心功能指标的测定所有受试者入组后均呈左侧卧位进行心脏彩色多普勒超声（飞利浦iE33彩色多普勒超声诊断仪）检查，测定左室收缩末期内径（LVESD）、左室舒张末期内径（LVEDD）、左室射血分数（LVEF）。

1.2.2 血清中sST2、Galectin-3水平的测定受试者入组当天采集肘静脉血5 ml至含促凝剂的采血管中，静置30~60 min后3000 r/min离心10 min，离心半径为15 cm，分离上清液即得血清，置于-20℃冰箱中备用待测，采用酶联免疫吸附法（ELISA），严格按照试剂盒说明书步骤来检测sST2、galectin-3水平。试剂盒来自上海晶抗生物工程有限公司。

1.2.3 随访通过电话、门诊、住院等方式对患者进行随访6个月（2月/次），记录心血管事件的发生。

1.3 统计学方法采用SPSS 19.0统计学软件对本研究数据进行统计，计数资料以n或%表示，采用χ2检测法。计量资料均以（±s）来表示。多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用q-SNK检验法。sST2、galectin-3与心功能指标的相关性采用Pearson检验法。通过受试者工作特征曲线（ROC）判定sST2、galectin-3两指标的预测价值。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 慢性心衰患者与对照组的心功能指标比较慢性心衰患者的LVESD、LVEDD值高于对照组（P＜0.05），且心功能分级越高，LVESD、LVEDD值越高（P＜0.05）；慢性心衰患者的LVEF低于对照组，且心功能分级越高，LVEF值越低（P＜0.05）（表1）。

2.2 慢性心衰患者与对照组的血清s S T 2、Galectin-3水平比较慢性心衰患者血清中sST2、galectin-3水平高于对照组，且心功能分级越高，sST2、galectin-3水平越高（P＜0.05）（表2）。

表1 慢性心力衰竭患者与对照组的心功能指标比较（±s）

表1 慢性心力衰竭患者与对照组的心功能指标比较（±s）

注：LVESD：左室收缩末期内径；LVEDD：左室舒张末期内径；LVEF：左室射血分数；与对照组相比，aP＜0.05；与Ⅱ级组相比，bP＜0.05；与Ⅲ级组相比，cP＜0.05

组别 n LVESD（mm） LVEDD（mm） LVEF（%）对照组 45 42.02±6.28 41.67±7.76 65.38±9.16慢性心衰组Ⅱ级 27 46.62±6.78a 48.48±8.26a 46.22±7.02aⅢ级 44 49.05±7.11ab 51.79±8.56ab 38.19±6.01abⅣ级 12 52.44±7.61abc 54.66±8.98abc 30.47±5.15abc F值 5.394 6.378 14.591 P值 0.000 0.000 0.000

2.3 慢性心衰患者血清sST2、Galectin-3水平与心功能指标相关性慢性心衰患者血清sST2与LVESD、LVEDD成正相关（r1=0.334，P=0.012；r1=0.362，P=0.011），与LVEF成负相关（r1=-0.314，P=0.024）。慢性心衰患者血清galectin-3与LVESD、LVEDD成正相关（r1=0.421，P=0.000；r1=0.442，P=0.000），与LVEF成负相关（r1=-0.348，P=0.022）。

2.4 血清sST2、Galectin-3预测慢性心衰预后的价值用sST2和galectin-3预测慢性心衰患者随访6个月内心血管事件19例，发生率为22.89%，sST2的曲线下面积为0.752（95%CI：0.669~0.835），最佳临界值为12.89 ng/ml，其预测的灵敏度为62.7%，特异度为84.6%；galectin-3的曲线下面积为0.961（95%CI：0.931~0.991），最佳临界值为15.94 ng/ml，其预测的灵敏度为88.0%，特异度为80.6%（图1）。

表2 慢性心力衰竭患者与对照组的血清sST2、galectin-3水平比较 （±s）

表2 慢性心力衰竭患者与对照组的血清sST2、galectin-3水平比较 （±s）

注：sST2：血清可溶性肿瘤因子2抑制剂；galectin-3：半乳糖凝集素-3；与对照组相比，aP＜0.05；与Ⅱ级组相比，bP＜0.05；与Ⅲ级组相比，cP＜0.05

组别 n sST2（ng/ml） galectin-3（ng/ml）对照组 45 8.54±1.82 9.45±2.16慢性心衰组Ⅱ级 27 14.26±2.47a 18.11±3.15aⅢ级 44 21.47±2.76ab 32.46±4.22abⅣ级 12 29.28±2.89abc 50.98±8.36abc F值 5.394 6.378 P值 0.000 0.000

图1 sST2、galectin-3预测慢性心衰患者的预后的ROC曲线

3 讨论

慢性心力衰竭的主要机制为心室发生重构：即受到外界各种因素影响，心脏负荷过重或损伤心肌，导致心室在大小、形状、结构和功能上发生变化，进一步发展为心室扩大或心室肥厚。心室重构初期，为维持心排出量，保证机体血供，心室会因血流动力学等因素产生适应性的改变。但在长期病理因素影响下，心排出量逐渐减少难以维持机体血供，最终导致失代偿心力衰竭[8，9]。本研究显示：随着心功能分级的升高，慢性心衰患者的LVESD、LVEDD值越高（P＜0.05）；而LVEF值随着心功能分级的升高降低（P＜0.05）。说明慢性心衰患者的射血功能显著减退、心室发生了重塑。

sST2和galectin-3是中国心力衰竭诊断和治疗指南（2014）中推荐的诊断心肌纤维化、心室重构的生物标志物。在心室重构的早期，检测特异性高、可重复、检测准确度高的生物标志物有利于心力衰竭的辅助诊断、治疗及改善患者的远期预后。ST2是白细胞介素1的受体超家族成员之一，以可溶性（sST2）和跨模型（ST2L）这两种形式存在，参与多种炎症的免疫调节过程。白细胞介素-33（IL-33）是ST2L的功能配体，可通过抑制IL-33/ST2L信号转导通路，拮抗免疫反应炎症细胞因子/驱化因子的表达，从而抑制炎症反应[10]。sST2是由心肌成纤维细胞和过负荷心肌细胞分泌的血清蛋白，由心肌牵张和心肌应力来调节。当心脏受到机械性牵张刺激时，心肌细胞和成纤维细胞中sST2水平升高。升高的sST2与ST2L竞争IL-33的结合位点，促进了心肌纤维化和心室重塑[11]。有研究显示，严重心衰患者血清sST2水平呈升高状态，高水平的sST2可强有力的预测慢性心衰患者的死亡风险[5，12]。另有研究显示sST2与脑肽钠相比，不受年龄、肾功能或体重指数的影响，故而作为独立预测慢性心衰指标的特异性更高[13]。galectin-3是巨噬细胞激活后分泌的半乳糖蛋白，有诱导成纤维细胞增值的作用[14]。巨噬细胞分泌galectin-3至胞外后，强有力的与多种细胞外基质结合，促进巨噬细胞浸润心脏组织，活化为成纤维细胞促使心肌纤维化[15]。本研究结果显示：慢性心力衰竭患者血清中sST2、galectin-3水平显著高于对照组，随着心功能的升高，sST2、galectin-3随之升高（P＜0.05）。说明sST2、galectin-3分泌的异常与慢性心衰的发生密切相关，与慢性心衰病情加重有关。验证了Yu L等人的研究结果[15]。Pearson相关性分析显示：慢性心衰患者血清sST2、galectin-3均与LVESD、LVEDD成正相关，与LVEF成负相关（P＜0.05）。进一步说明慢性心衰患者血清异常分泌的sST2、galectin-3与心功能恶化、射血功能减退、心室重塑有一定的相关性。这可能的原因为：随着心功能的恶化，心室负荷进一步加重，神经-内分泌-细胞因子通路被激活，炎症反应逐渐加剧，心肌逐步纤维化，恶性循环进一步形成[16]。进一步做roc曲线发现，sST2、galectin-3对预后的AUC分别为0.752、0.961，临界值分别为12.89 ng/ml，15.94 ng/ml，说明两指标可作为慢性心衰患者不发生心血管事件的预测因子。

综上所述，慢性心力衰竭患者血清sST2、galectin-3水平与心功能恶化、心室重塑呈正相关，可一定程度上反映慢性心力衰竭患者的心功能状态，临床可通过靶向抑制血清sST2、galectin-3的表达来防治心衰；临床可以检测血清sST2、galectin-3水平对患者预后进行预测。