卵巢癌肿瘤细胞减灭术后腹腔热灌注化疗的不良反应和有效性分析*

张勤，吴科，雷翠荣，韩梅，李秀英，唐郢

400030重庆,重庆大学附属肿瘤医院/重庆市肿瘤医院 妇科肿瘤中心

卵巢癌是严重威胁女性健康的恶性肿瘤， 系发病率次于宫颈癌和子宫体癌的女性生殖系统三大恶性肿瘤之一；该疾病死亡率高，我国每年死于卵巢癌的患者约1.5万[1]。卵巢癌早期患者多无临床症状，且病情进展较快，故卵巢癌患者确诊时多处于中晚期[2-3]。目前，临床上对中晚期卵巢癌的治疗以手术联合紫杉醇+铂类化疗为主[4]。腹腔热灌注化疗(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,HIPEC)是一种新的肿瘤辅助治疗手段，主要原理是将含化疗药物的灌注液加热至一定温度，持续恒温灌注于腹腔中，并维持一定的时间，通过热疗及化疗的协同作用和大量灌注液的持续冲刷作用，有效地杀灭及清除体腔内残留的癌细胞，达到预防和治疗腹腔内种植转移的目的。HIPEC临床应用较为广泛，已证实对多种恶性肿瘤有良好的治疗效果[5-7]。本研究通过对比卵巢癌肿瘤细胞减灭术后单纯静脉化疗和HIPEC联合静脉化疗，分析HIPEC治疗卵巢癌的安全性和有效性。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2016年1月至2017年8月在我院妇科肿瘤中心诊治的卵巢癌患者的资料，纳入标准：1)初治卵巢癌行肿瘤细胞减灭术后患者，术中满意减瘤(无残存肿瘤或残存肿瘤直径<1.0cm的患者)；2)经术后病理组织学确诊的上皮性卵巢癌患者，参考国际妇产科协会(FIGO)2014版分期在Ⅱ～Ⅳ期的患者[8]；3)KPS评分≥70分，或ECOG评分≤2分；4)预计生存时间≥6个月；5)患者及家属知情同意，签署热灌注知情同意书。排除标准：1)合并有严重的内科疾病；2)术中行肠切除肠吻合术的患者；3)术后合并肠梗阻；4)合并感染；5)腹膜腔内广泛粘连。

1.2 方法

两组患者均行满意的卵巢癌肿瘤细胞减灭术。对照组不行HIPEC，术后7～14天开始首程化疗，化疗方案选择紫杉醇(160～175mg/m2)联合卡铂(AUC=5)静脉化疗，每3周1个疗程，共6个疗程。

研究组在静脉化疗的基础上联合HIPEC，HIPEC具体操作如下[4]：手术关腹前置管，在患者左、右结肠旁沟放置两根灌注管，在患者左、右盆底放置两根引流管，留入腹腔内的管道≥25cm。关腹后立即在麻醉状态下行第1次HIPEC，使用BR-TRG-I型体腔热灌注治疗系统进行治疗，灌注液为3 000mL生理盐水+顺铂(50mg/m2)；将灌注液置于仪器中预热至43℃，调节流速至维持灌注60分钟，通过灌注管将灌注液注入腹腔，灌注完成后通过引流管放出灌注液。术后第2天在手术室内麻醉条件下，按同样的方法和剂量行第2次腹腔热灌注，灌注结束后次日拔除灌注管和引流管。 灌注过程中给予静脉补充氯化钠及利尿等措施，避免和纠正电解质紊乱；灌注后予良好的营养支持治疗，促进患者康复；督促患者多活动，减少腹腔内粘连发生等。术后7～14天开始首程静脉化疗，化疗方案及疗程同对照组[9]。

1.3 观察指标

不良反应的观察：对照组不良反应的观察时间在术后至第1次化疗前1天，研究组的观察时间在第1次热灌注后至第1程化疗前1天，观察内容包括：腹痛、全身感染、恶心呕吐、骨髓抑制、肝肾功能损伤情况。

疗效观察：通过定期随访获得患者的疗效数据，随访内容包括：患者的临床症状体征(如腹痛、腹胀、腹水情况、有无肠梗阻等)，肿瘤标记物(如CA125、CA199、HE4等)和(或)影像学检查发现[4]。整理后获得以下数据并进行统计分析：患者生存时间(月)和结局(生存与死亡)、无进展生存期(progression-free survival，PFS)和复发率。

1.4 统计分析

采用SPSS 24.0软件对数据进行统计分析，采用频数和构成比描述定性资料分布情况，采用卡方检验或Fisher确切概率法比较组间差异，均为双侧检验。采用Kaplan-Meier 法计算中位生存时间、中位PFS、生存率及绘制生存曲线，Log Rank检验整体比较两组的生存曲线，结果以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 患者一般情况

研究共纳入92例患者，其中研究组42例，对照组50例。研究组和对照组平均年龄比较，差异无统计学意义(P>0.05)。研究组和对照组病理类型及分期比较，差异无统计学意义(P>0.05)(表1)。随访截止时间至2019年7月31日，随访时间24～43月， 两组患者均无失访。

表1 两组患者基线资料比较

Table 1. Baseline Data in Two Groups

GroupControl groupResearch groupStatistical valuePCase number (n)5042Age45.2±10.244.5±9.8t=0.3330.742Pathological type (n, %) Serous37 (74.00)32 (76.19)χ2=0.7610.683 Mucinous11 (22.00)7 (16.67) Endometrioid2 (4.00)3 (7.14)Pathological stage (n, %) Ⅱ10 (20.00)9 (21.43)χ2=0.0450.978 Ⅲ32 (64.00)26 (61.90) Ⅳ8 (16.00)7 (16.67)

2.2 两组不良反应发生情况

两组患者不良反应发生率的比较见表2，经卡方检验结果显示，两组患者腹痛、全身感染、恶心呕吐的发生率差异无统计学意义(P>0.05)；经Fisher确切概率法检验结果显示，两组患者骨髓抑制和肝肾功能损伤的发生率差异无统计学意义(P>0.05)。

表2 两组患者不良反应发生情况比较

Table 2. Incidence of Adverse Reactions in Two Groups

GroupControl groupResearch groupχ2PNumber of cases5042Abdominal pain5 (10.00)7 (16.67)0.8940.344Systemic infection7 (14.00)5 (11.90)0.0880.766Nausea and vomiting5 (10.00)5 (11.90)0.000>0.999Myelosuppression0 (0)1 (2.38)—0.457Liver and kidney toxicity0 (0)0 (0)—>0.999

2.3 两组患者有效性比较

两组患者的有效性比较见表3。 对照组中位生存时间36.00个月(95%CI：32.63～39.37)，研究组中位生存时间42.00个月(95%CI：40.93～43.07)，对照组和研究组的2年生存率分别为70.0%和90.5%；3年生存率分别为46.0%和83.3%。两组患者生存曲线见图1 ，研究组生存情况优于对照组(χ2=11.91，P<0.05)。对照组的中位PFS为13.00个月(95%CI：10.40～15.60)，研究组的中位PFS为16.00个月(95%CI：14.28～17.72)，研究组的中位PFS优于对照组，差异有统计学意义(χ2=6.883，P<0.05)。研究组2年复发率为61.90%，显著低于对照组的86.00%，差异有统计学意义(χ2=7.068，P<0.05)。

表3 两组患者有效性比较

Table 3. Effectiveness of Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy in Two Groups

GroupControl groupResearch groupχ2PMedian survival time (month)36.00(95% CI: 32.63-39.37)42.00(95% CI: 40.93-43.07)11.910.0012-year survival rate (%)70.090.53-year survival rate (%)46.083.3Median PFS (month)13.00(95% CI: 10.40-15.60)16.00(95% CI: 14.28-17.72)6.8830.0092-year recurrence rate (n, %)43 (86.00)26 (61.90)7.0680.008

CI: Confidence interval; PFS: Progression free survival.

图1 两组患者生存曲线图

Figure1.SurvivalTimesofTwoDifferentGroupsofPatients

3 讨 论

卵巢癌是常见的妇科恶性肿瘤之一，包含多种病理类型，其中上皮性卵巢癌最常见，约占卵巢癌的70%[10]。卵巢癌恶性程度高，是死亡率最高的女性生殖系统恶性肿瘤，5年生存率低于45%[11-12]。临床上对卵巢癌的治疗以卵巢癌肿瘤细胞减灭术联合紫杉醇+铂类化疗为主要手段，目前也有一些靶向药物应用于卵巢癌，但治疗后患者的5年生存率仍不高[13-14]。卵巢癌主要通过局部浸润和盆腹腔种植转移，大部分卵巢癌局限于盆腹腔，细胞减灭术无法彻底清除微小病灶及游离癌细胞，常规静脉化疗到达盆腹腔的药物浓度较低，对肿瘤细胞的杀灭作用有限，以上因素均是导致卵巢癌患者不能长期生存的原因[15]。HIPEC是一种辅助治疗腹腔恶性肿瘤的手段，是指将含化疗药物的灌注液持续恒温地灌注于腹腔内，并维持一定时间，从而预防和治疗肿瘤腹腔内种植转移[4-5]。HIPEC的优势在于：持续灌注对肿瘤细胞的冲刷作用；持续高温杀伤肿瘤细胞；提高腹腔内化疗药物的浓度；热疗与化疗相互协同作用；降低化疗药物全身的毒副反应。HIPEC对多种肿瘤有良好的治疗作用，包括卵巢癌；研究发现，腹腔热灌注能有效延长卵巢癌患者PFS和总生存时间[16-17]。

随着HIPEC在临床上的推广，其是否存在化疗、热疗以及两种方式叠加的不良反应也成为关注的焦点。HIPEC产生不良反应的主要原因包括：灌注液冲刷腹腔造成蛋白流失；腹膜吸收液体稀释血液致电解质紊乱；化疗药物的毒副作用；药物及热能刺激腹膜引起疼痛等[5-7]。随着临床对HIPEC不良反应的预防及管理水平提高，腹腔热灌注的安全性得到了保障。我科预防不良反应的措施包括：在麻醉状态下行腹腔热灌注，减少药物及热能对腹膜刺激引起的疼痛；灌注过程中严密监测血电解质，必要时给予静脉补充钠和利尿等措施，避免电解质紊乱；良好的营养支持治疗，围手术期严密监测血清白蛋白、血常规等，必要时静脉补充白蛋白及输血，促进患者康复；督促患者早期下床、多活动等，减少腹腔内粘连发生等。文献报道，HIPEC并不增加不良反应的发生率[18-19]。在本研究中，研究组和对照组腹痛、感染、恶心呕吐、骨髓抑制和肝肾功能损伤的发生率比较，差异无统计学意义，提示腹腔热灌注并未增加这几方面的毒副作用，与文献报道一致。

HIPEC对多种腹腔恶性肿瘤治疗有效，近年也被广泛应用于卵巢癌的治疗，多项研究证实，HIPEC对卵巢癌及复发性卵巢癌治疗有效，且能够显著改善患者的预后[20-21]。本研究中研究组的中位生存时间较对照组显著延长，研究组的生存情况优于对照组，研究组的中位PFS比对照组显著延长，研究组的2年复发率低于对照组。提示卵巢癌肿瘤细胞减灭术后患者化疗前行HIPEC有效，能显著改善患者的生存状况，为HIPEC在卵巢癌中的应用提供了理论支持。但本研究因开展HIPEC的时间短,纳入的病例有限，且随访时间短，故所获得的临床数据有限，下一步准备扩大样本量，延长随访时间，更深入研究HIPEC对卵巢癌的治疗作用，为HIPEC的临床应用提供更多的理论依据。

综上所述，HIPEC是一种安全的治疗卵巢癌的方法，但临床上必须严格掌握其适应症，重视患者的管理，预防及控制不良反应的发生。同时HIPEC是一种有效的治疗卵巢癌的方法，但仅作为辅助手段治疗，不能代替手术及化疗的作用，且热灌注后需及时静脉化疗，保证治疗效果。

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