拟除虫菊酯结构修饰的发展过程

韩云轩 编译

(中国农药工业协会，北京 100723)

常被称为“杀虫花”的除虫菊（Tanacetum cinerariifolium）是3个除虫菊植物品种之一，由于其花具有杀虫活性，所以从中世纪以来在达尔马提亚地区一直被用作杀虫粉。从干的除虫菊中提取的活性成分被名命为除虫菊素，在合成杀虫剂开发应用之前，是全球可用的昆虫防治剂之一，但其实际使用并不方便。在1890年日本公司Dainippon Jochugiku（Kincho）的创建人Eiichiro Ueyama开发了驱蚊棒（mosquito stick）[1895年发明了蚊香（mosquito coil）]后，除虫菊素由于能够防治飞虫和易于使用的特性，其使用逐渐扩展到全球。蚊香仍是防治蚊虫叮咬的最常用材料之一，且形状没有改变。即使现在，除虫菊素作为天然杀虫剂仍有需要，每年生产的干花有1万t。

从自然界已确定6种杀虫除虫菊素化合物，而除虫菊素I（图1）杀虫活性高和含量高，是最重要的化合物。除虫菊素I具有独特的酯结构，该结构由取代的环戊烯醇酮（cyclopentenolone）（称为除虫菊醇酮，pyrethrolone）和取代的环丙烷羧酸（cyclopropanecarboxylic acid)（称为菊酸）构成。除虫菊素作用快（即速效），通过改变电压敏感钠通道的动力学而使害虫麻痹，具有击倒作用。此外，它们也是蚊香的活性成分，对哺乳动物安全，具有优异的热蒸腾作用。然而，由于除虫菊素I是由许多不稳定的结构组成，例如三烃基取代的双键、环戊烯醇酮和共轭二烯烃，故除虫菊素用作农用杀虫剂的情况非常有限。此外，不能确保天然除虫菊素的供应，而其结构复杂，难以工业生产。为了解决这些困难，在50多年中，对除虫菊素的结构进行了广泛的修饰，合成了许多衍生物，被称为合成拟除虫菊酯。

图1 除虫菊素I的结构和Stäudinger提出的结构

图2 为拟除虫菊酯结构修饰的简史。对天然除虫菊素的醇和酸基团的修饰合成了许多具有不同结构特征的合成拟除虫菊酯。许多研究人员竞先开发优异的新拟除虫菊酯。结果，得到许多结构修饰化合物，有30多个化合物上市。本文总结了拟除虫菊酯结构修饰的历史，其中着重于介绍结构相似的化合物的发现。本文引用了尽可能多的资料（即专利和文献）。

1 早期对天然除虫菊素结构的研究

在20世纪早期，日本在除虫菊市场占有较大份额，日本对除虫菊进行了许多早期研究。Fujitani报道了除虫菊素的首次分离。他在报道中称除虫菊素为酯化合物。在1923年，Yamamoto报道除虫菊素的酸部分为3-丁烯基-2,2-二甲基环丙烷羧酸。之后，瑞士联邦理工学院[Eidgenössische Technische Hochschule Zürich(ETH)]的 2位著名化学家Stäudinger 和 Ružička 发表了数百页的文章，详细报道了对拟除虫菊素的结构研究。图1列出了他们提出的除虫菊素I结构。鉴于当时的科学水平（没有光谱分析仪器），他们在天然产物化学方面取得重大成就，尽管现在知道拟议的结构存在一些错误。正确的平面结构是在1945年提出的，1958年确定了包括立体化学在内的完整结构；这成为随后开发拟除虫菊酯化学结构的基础。1949年美国农业部（USDA）发现了首个合成的拟除虫菊酯烯丙菊酯（allethrin），在1950年公开了其专利。Sumitomo Chemical等数个公司成功商业化了烯丙菊酯，并在1953年涉足拟除虫菊酯业务。值得注意的是，在烯丙菊酯上市5年后，测定了除虫菊酯I的立体化学结构。这表明在烯丙菊酯上市时研究人员不知道哪个异构体有活性。

图2 对拟除虫菊酯的结构修饰树

2 对除虫菊素I的醇部分进行修饰

大多数化学家想把复杂的除虫菊醇酮，也即除虫菊素I的醇部分转化为较简单的结构。图3为数种转化尝试。首次成功修饰合成了烯丙菊酯，在修饰过程中从不稳定的二烯结构中去掉1个乙烯基。与除虫菊素I相比，烯丙菊酯具有击倒活性（即速效性）。即使现在烯丙菊酯也广泛用作灭蚊剂的活性成分，例如蚊香和喷雾剂。1961年USDA就评估了用炔丙基取代烯丙菊酯的烯丙基的情况，但取代物的活性只有烯丙菊酯的60%。相比之下，Dainipon Jochugiku报道炔丙基衍生物的活性是烯丙菊酯的1.2倍。他们提出这种差异可能是由样品的纯度不同和/或不同的生测方法所致。随后，Sumitomo Chemical对这部分进行了手性合成，并成功商业化了丙炔菊酯（prallethrin）。丙炔菊酯是最好的环戊烯醇酮类拟除虫菊酯，特别是对蚊子、苍蝇和蜚蠊等家庭害虫有击倒活性。

Stäudinger和 Ružička 在对天然除虫菊素的结构阐述文章中报道了菊酸酯（chrysanthemate）的结构修饰情况。他们发现取代的苄酯和一些不饱和脂肪醇酯有杀虫活性。USDA和McLaughlin Gormley King Co.（MGK）的Barthel等人随机筛选了不同苄酯，发现了熏虫菊（barthrin）和苄菊酯（dimethrin）（图3）。这些化合物对家蝇有很强的杀灭活性，且比除虫菊素I更易合成，但它们对家蝇的击倒活性仅是除虫菊素I的1/10。此工作鼓励许多科研人员进行进一步的修饰。首次突破是通过邻苯二甲酰亚胺-N-羟甲基酯开发了碳二亚胺-N-羟基甲基酯——胺菊酯（tetramethrin）。胺菊酯对家蝇的击倒活性快于烯丙菊酯和除虫菊素，且对小鼠的急性经口毒性更低。这又导致炔醚菊酯（imiprothrin）的发现，炔醚菊酯在1996年登记，对爬行昆虫有非常快的击倒活性，特别是蜚蠊。

图3 对醇部分进行结构修饰来提高快速作用活性

以上部分着重开发具有快速作用活性的拟除虫菊酯。虽然所有这些化合物不一定具有优异的杀灭昆虫活性，但熏虫菊和苄菊酯具有一定的杀灭作用，但都低于除虫菊素的活性。这之后，国家研究开发公司（NRDC）的Elliott等人进行了研究，通过对-烯丙基或对-苄基苯甲醇酯开发了5-苄基-3-糠醇酯——苄呋菊酯（resmethrin）（图4）。然而，在那时合成取代苄基酯非常难。苄呋菊酯对不同昆虫有杰出的致死活性，以家用杀虫剂商业化，到现在仍是最重要的灭蚊剂之一。Dainippon Jochugiku发现2-糠醇酯也有重要的杀虫活性。特别是烯丙基被炔丙基取代的炔呋菊酯（furamethrin）作为电热挥散剂的活性成分具有更好的效果。另一重要的是Sumitomo Chemical发现了苯醚菊酯（phenothrin），是苄呋菊酯的呋喃环被苯环取代产生的。如此取代使合成更易进行，且提高了光稳定性。因为这些特性，3-苯氧基苯甲醇被用于随后合成许多拟除虫菊酯产品。1965年NRDC已评估了对-苄基取代的苄基醇酯。由于当时他们没有评估间取代物，他们失去了专利权。他们为什么在苯醚菊酯的发现方面落后于Sumitomo？他们的数据表明间-烯丙基苄基和对苯氧基苄基酯与对-烯丙基和对-苄基苄基酯相比只有弱的活性。因此，他们可能得出结论，对位取代和苯与苄基之间的亚甲基桥对于杀虫活性非常重要。

图4 对醇部分进行了结构修饰来提高致死活性

约在同时，BASF在不同苄基类拟除虫菊酯例如苄菊酯的α-位引入乙炔基，发现与未取代衍生物相比活性增加（图5）。此发现立即被用于不同已知拟除虫菊酯，例如从苯醚菊酯衍生得到S-2684。然而，此转化没有用于苄呋菊酯，而对苯醚菊酯有很大的限制。另一方面，用氰基取代S-2684的乙炔基，增加了杀虫活性。S-2683的衍生物——苯醚氰菊酯被商业化，其主要被用作蜚蠊灭杀剂的活性成分。苯醚氰菊酯也被认为是第一个II类拟除虫菊酯，与I类拟除虫菊酯相比，其具有α-氰基。到目前为止，开发用于农业的大多数拟除虫菊酯含有1个氰基。II类拟除虫菊酯不仅杀灭活性提高了，而且对钠通道有不同的作用。I类拟除虫菊酯能够激活钠通道，而II类拟除虫菊酯延长了通道的激活状态。

图5 在醇的α-位引入乙炔基/氰基

3 开发保护作物活性成分的挑战

苯醚氰菊酯的致死活性高于其前体拟除虫菊酯，虽然此剂在农业中的应用非常有限。苯醚氰菊酯用于农业的缺陷首先是，与其促进作物产量增加相比，其酸部分的生产费用，特别是构建环丙烷环费用非常高；其次，酸部分的三取代双键在氧气和阳光下不稳定；再者，对田间生活的昆虫的杀虫谱窄。预期用一些费用低和稳定的亚结构取代可能解决以上问题。

图6 作物保护剂苯醚氰菊酯的结构修饰

图6 列出了解决以上问题的3种成功方法。首先发现化合物甲氰菊酯（fenpropathrin），其设计基于Tokyo大学的发现，此发现为tetrallethrin中的四甲基环丙烷羧酸可被用作拟除虫菊酯酸来增加在氧气和阳光下的稳定性。甲氰菊酯对数种农业害虫有效，特别是果树螨。后来甲氰菊酯上市用于小众市场（a niche market）。第2个方法是用价低的物质取代环丙烷环来降低合成费用。这可通过打开环丙烷环，用取代苯环代替剩余部分，而合成氰戊菊酯（fenvalerate）。此化合物是用于农业的第一个拟除虫菊酯化合物（特别是防治棉花害虫）。第3个方法是取代把双键连接到卤原子的甲基以降低光氧化的不稳定性。1958年Farkaš等人首次报道了此酸部分。他们合成了烯丙菊酯类似物，化合物的杀虫活性增加了。然而，他们的研究并不广为人知，且没有继续，这是因为在他们进行研究的时候还不知道光稳定醇部分有高的致死活性。然而，把苯醚菊酯和苯醚氰菊酯的醇部分和此酸合并在一起开发了氯菊酯、氯氰菊酯和溴氰菊酯，它们的杀虫活性提高一个级别，光稳定性也提高了。这些类似物用途广泛，不仅用作家用杀虫剂，而且用作农用杀虫剂。此后的工作是发现合成此独特酸——菊酸的经济方法。为此，许多工业实验室竞相寻找廉价的合成菊酸的方法。

图7总结了Elliottde专利中的合成方法。此合成过程在实验室水平来说优异，但有数个问题需要解决：（1）需要数步化学反应来生产起始材料，这不利于生产价低的农业杀虫剂；（2）其中1步反应有风险，如臭氧氧化反应；（3）含有低原子经济反应，例如四氯化碳与三苯基膦的反应。

在许多公司和研究机构企图解决这些问题的合成方法中，Sagami Chemical Research Center开发的合成工艺是这次合成竞赛的获胜者。异戊烯醇和原乙酸酯的缩合导致克莱森（Claisen）重排，生成3,3-二甲基-4-戊烯酸。得到的产物用四氯化碳浓缩，用碱处理环化得到靶标分子。该方法是优良的工业合成方法之一，因为除异戊烯醇（prenol）之外，起始原料价格便宜，并且该工艺反应步骤少，为中性氧化还原反应，且具有高原子经济性（副产物：甲醇和氯化盐）。后来，工业化合成异戊烯醇的问题被Kuraray成功解决。

图7 Elliott专利中菊酸的合成路线

图8 Sagami公司的菊酸合成路线

4 氟化修饰拟除虫菊酯结构

在20世纪70年代氟化学在医药和农药的研究和发现中的应用很普遍。氟化学也成功用于拟除虫菊酯化学结构的修饰（图9）。首个成功的例子为氟氯氰菊酯。拜耳研究表明氯氰菊酯的苄基基团只有4-位需要氟化来提高杀虫活性。另一方法为氯氰菊酯的1个氯原子被三氟甲基基团取代。此酸部分可根据图8工艺制备，此外四氯化碳被CFC-113a（CF3CCl3）取代。Imperial Chemical Industries(ICI)、Montedison、FMC和拜耳都独立地开发了此方法。虽然此方法的第一个申请者在拟除虫菊酯化学中是新手，但她商业化了氯氟氰菊酯，此产品现在是农业杀虫剂市场中销售最好的拟除虫菊酯。此新的酸部分也被用于bifenthrin。Bifenthrin具有以联苯亚结构和邻位甲基为特征的不同类型取代的苄基醇部分。Bifenthrin具有广谱杀虫活性，特别对螨，现在是销售最好的I型拟除虫菊酯。值得一提的是bifenthrin通常被认为是I型拟除虫菊酯，因为α-氰基不存在。然而，数个研究表明其是I型和II型拟除虫菊酯的混合物。

氟化学在拟除虫菊酯类农药中的显著应用为多氟苄酯（图10）。第一个多氟苄酯拟除虫菊酯可能是Elliott报道的。他在专利文件中介绍了五氟苄基菊酸酯。虽然在专利中介绍了数个醇酯的杀虫试验结果，但没有相关五氟苄基酯的情况。这可能是他主要研究了4-烯丙基苯甲醇酯，而此物质仅用过气相色谱分析的标准物。Sumitomo Chemical报道五氯苄基四甲基环丙烷羧酸酯的活性相当于现有的拟除虫菊酯类化合物，他们的研究似乎集中在四甲基环丙烷羧酸部分。10年后，拜耳发现菊酸五氟苄酯对不同昆虫具有较高的活性。反式异构体例如五氟苯菊酯对双翅目昆虫有特别快的作用。另一方面，顺式异构体，如NAK1901与其他拟除虫菊酯相比具有较高的挥发性、较高的亲水性和在土壤细菌作用下较高稳定性，故能防治土壤害虫。五氯苯菊酯和NAK1901由于经济原因和/或其苄基4-氟对亲核攻击敏感在20世纪70年代末被淘汰。然而，ICI用甲基取代了4-氟开发了含有氯氟氰菊酯的酸部分的土壤害虫防治剂七氟菊酯（tefluthrin）。另一方面，拜耳用氢原子取代了五氯苯菊酯中的4-氟开发了家用杀虫剂四氟苯菊酯（transfluthrin）。

图9 把氟引入拟除虫菊酯类化合物

图10 多氟苄酯拟除虫菊酯化合物

KazuyaUJIHARA团队在保持杀虫活性的情况下从称为norchrysantemic acid的侧链中去除了甲基。4-甲氧基甲基衍生物甲氧苄氟菊酯（metofluthrin）以蒸气形式对不同昆虫，特别是蚊子有非常高的击倒活性。4-甲基衍生物profluthrin对危害织物的不同昆虫有杀虫活性，且其活性高于传统的防蛀剂。在甲氧苄氟菊酯的酸部分中引入氰基，发现了momfluorothrin，此化合物不仅对家蝇而且对德国蜚蠊具有优异的击倒活性。它们具有活性的潜在原因可能是氰基与通道蛋白形成氢键，与生物靶标间形成非共价相互作用。

5 非环丙烷和酯骨架结构

摆脱了如上提及的2,2-二甲基环丙烷羧酸酯骨架结构，开发了氰戊菊酯（fenvalerate）是拟除虫菊酯化学发展中的突破。此发现进一步激励进行大的结构修饰（图11）。由氰戊菊酯酸部分与缬氨酸的相似性启发了第一例的结构修饰。Zoecon用N-芳基缬氨酸取代了氰戊菊酯的酸部分，开发了现在所知的氟胺氰菊酯（fluvalinate）。氟胺氰菊酯对蜜蜂的毒性非常低。另一尝试为开发了滴滴涕和拟除虫菊酯结构组合物，Commonwealth Scientific和Industrial Research Organisation（CSIRO）在解决滴滴涕类化合物的环境问题的构效关系研究中最初发现了滴滴涕类似物，例如GH74和CP51543。然而，这些化合物由于1974年的能源危机被淘汰了。CP51543（酸部分）和拟除虫菊酯（醇部分）的结合化合物乙氰菊酯（cycloprothrin）具有高的杀虫活性，低的鱼和水蚤毒性。低的水生生物毒性是水稻田用杀虫剂的重要特性。因此，乙氰菊酯是第一个适宜用于水稻田的拟除虫菊酯。

图11 非二甲基环丙烷羧酸酯的开发

进行了去除酯骨架的大的结构修饰，但得到的衍生物活性很弱。Shell研究所报道由氰戊菊酯结构启发开发的醚化合物具有一定的杀虫活性。然而，这些化合物的活性约只有氰戊菊酯的1/100，他们的研究停止了。此开发方向的首次突破产品是SD47443，此化合物中的肟醚被认为取代了酯框架。SD47433的杀虫活性相当于典型的拟除虫菊酯的。同时，Nissan Chemical发现即使α-偕二甲基苯乙酸酯和α-偕二甲基-β-丙酸苯酯等相似结构几乎没有活性，但β-偕二甲基-β-苯丙酸适宜作为拟除虫菊酯酸。Mitsui Toatsu发现，缺少酯键羰基（即将酯键转化为醚键）的偕二甲基衍生物具有优异的杀虫活性。由此发现开发了醚菊酯（etofenprox），此化合物不仅具有广谱杀虫活性，而且有低的鱼毒。Dainippon Jochugiku发现的氟硅菊酯（silafluofen）是第一个商业化有机硅杀虫剂，它是通过改变醚菊酯（etofenprox）的3个亚结构得到：（1）用硅原子取代季碳；（2）用亚甲基取代醚氧；（3）受氟氯氰菊酯结构的启发在苄基4-位引入氟原子。硅原子取代轻微地降低了其杀虫活性，但大大地降低对鱼的毒性。氟硅菊酯是日本鱼毒分类系统中仅有的A类拟除虫菊酯化合物。

6 拟除虫菊酯的特殊用途

拟除虫菊酯的结构多样，每一个化合物具有特征性生物特性，一些已被商业化为特殊用途（图12）。目前最易挥发的商业化拟除虫菊酯右旋烯炔菊酯（empenthrin）被广泛用作防蛀剂的活性成分。如上提及即使拜耳已报道了α-乙炔基苄基酯，但右旋烯炔菊酯是在合成炔呋菊酯（furamethrin）的研究过程中受其α-乙炔基的启发而得到。氟氯苯菊酯（flumethrin）是氟氯氰菊酯的（反式）氯被4-氯苯基取代生成。由于氟氯苯菊酯对牛的寄生性昆虫和虱有特异性活性，其被用作兽药的活性成分。在酸的侧链中存在结构特异的（顺式）丙烯酸的氟丙菊酯（acrinathrin）具有高的杀螨活性。

图12 含有独特结构的拟除虫菊酯

7 总 结

USDA合成了拟除虫菊酯烯丙菊酯（allethrin），Sumitomo Chemical在1953年对其商业化。自此，许多研究人员加入此行列，竞先发现优异的拟除虫菊酯类杀虫剂。图13以化合物发现的年份为序列出了主要开发用于农业的拟除虫菊酯。从图13可知，在1971-1984年，自氰戊菊酯（fenvalerate）商业化后，发现了一大批农用拟除虫菊酯。这意味着即使如除虫菊酯I等优异的且可在结构上转换的化合物也只能在大约10年内有效地用作先导化合物。发现甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂也有相似的状况，其结构可转换，有许多商业化的产品。相信这些例子表明发现新的先导化合物对化学家而言始终重要。迫切需要发现进一步的结构修饰，同时保持天然除虫菊酯的性能，并开发出可在人类和宠物生活的环境中使用的新型拟除虫菊酯，从而更好地迎接未来的挑战。

图13 以发现年份为序列出的主要拟除虫菊酯（苯醚氰菊酯后用于农业的）