盐敏感性高血压发病机制与治疗的研究进展▲

平海芹 周晓阳

(武汉大学人民医院东院心血管内科，湖北省武汉市 430060，电子邮箱：1723392486@qq.com)

【提要】 高血压是心血管疾病高发病率及高死亡率的重要原因之一，高血压是可调节的危险因素，其中膳食盐的摄入是其可调节的重要原因，且已有研究证实，减少膳食盐的摄入可有效降低血压，目前亦有越来越多的学者开始关注盐敏感性高血压的相关发病机制及治疗方法。本文就近年来盐敏感性高血压的相关发病机制及治疗研究进展进行综述。

研究证实，减少膳食盐的摄入可有效降低血压[1]。然而个体对膳食盐的反应不尽相同，部分人群在增加膳食盐的摄入后会显著升高血压，而另一部分人群却没有显示出明显的血压变化，这一现象被称为盐敏感性。目前关于盐敏感性的定义不尽相同，其中较为经典的定义为1986年Weinberger等建立的一套快速检测流程，该实验在378例正常人及198例高血压患者中进行，通过第1天给予静脉输注2 L的生理盐水，隔天在控制钠摄入的基础上口服利尿剂，与输注生理盐水后的血压相比，平均动脉压降低超过10 mmHg的人群即定义为盐敏感性，而平均动脉压降低小于5 mmHg的人群即定义为盐抵抗性[2]。盐敏感性与多因素相关，这其中包括生理环境、基因及人口统计学因素，而常见的人口统计学因素通常包括性别、种族以及年龄。目前研究显示，绝经后妇女、黑人以及老年人具有盐敏感的高风险性[3-4]。本文就近年来盐敏感性高血压的发病机制及治疗研究进展进行相关综述。

1 盐敏感性高血压的相关发病机制

1.1 肾素-血管紧张素-醛固酮系统 肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)可维持体内的水钠平衡，是体内调节血压的重要内分泌体系。正常人在摄入少量盐时，RAAS被激活，引起水钠重吸收以及血压升高；而在摄入大量盐的情况下，RAAS被抑制，导致水钠排出增多。在盐敏感性的人群中，RAAS激活依赖于盐的摄入，而抑制较少见或没有被充分抑制，此类情况通常在黑人群体中多见。Richardson等[4]的研究显示，在非西班牙籍的黑人人群中，大量的盐摄入、盐潴留和(或)容量负荷过重会降低RAAS的活性并引起血压增高。Lombardi等[5]发现，给予血管紧张素Ⅱ刺激后再给予高盐饮食的小鼠血压升高，而未暴露于血管紧张素Ⅱ刺激下给予同样饮食的小鼠其血压正常；进行肾脏活检及免疫染色后发现，给予血管紧张素Ⅱ刺激小鼠的肾小管间质出现损伤，管周毛细血管网减少，损伤的肾小管周围毛细血管内皮组织内皮型一氧化氮合酶减少，因此认为暴露于血管紧张素Ⅱ的小鼠可出现肾损伤，而肾脏损伤导致其结构及功能的变化，最终可导致盐敏感性高血压[5]。

1.2 免疫学机制 有学者发现，与低盐饮食的大鼠相比，给予3周高盐饮食的盐敏感性高血压大鼠的肾脏组织中，有更多的巨噬细胞、T淋巴细胞及B淋巴细胞浸润；免疫组化结果进一步显示，在损伤的肾小球、肾小管及肾血管周围有大量的巨噬细胞、单核细胞及T淋巴细胞浸润；另外，盐敏感性高血压大鼠肾小管及肾小球周围的巨噬细胞、辅助性T细胞及T细胞的分布与盐敏感性高血压患者的分布是一致的[6-8]。有学者对盐敏感性高血压大鼠的基因测序后发现，盐敏感性高血压大鼠的炎性细胞(如T淋巴细胞)及相关信号分子[如白细胞介素(interleukin，IL)-2、干扰素γ、IL-4、IL-10和IL-6等]的mRNA表达水平显著升高，提示激活的免疫反应广泛存在于盐敏感性高血压大鼠体内[9]。盐敏感性高血压的早期阶段可存在包括神经系统、内分泌系统在内的多种系统调节，调节后肾脏的血液灌注增加，而肾脏毛细血管床的灌注增加可导致抗原形成而激活免疫反应，从而使如巨噬细胞、T淋巴细胞等相关炎性细胞浸润增加，这些细胞可进一步释放细胞因子、自由基以及其他分子，并通过增加肾小管钠的重吸收及降低肾小球滤过率从而加速盐敏感性高血压的进程[9]。

1.3 交感神经系统激活 细胞外液增多可导致交感神经系统活性、儿茶酚胺浓度增加，而儿茶酚胺浓度增加可进一步引起血管平滑肌收缩、细胞内钙离子蓄积以及异常的钠离子转运。研究显示，活性氧既可增加交感神经系统活性，亦可升高血压，其中的作用机制可能与一氧化氮的生成减少，其抑制交感神经的作用亦被减弱相关[10-12]。有学者发现，肾脏交感神经系统的靶细胞为近肾小球的颗粒细胞(通过刺激β1肾上腺素受体而促进肾素等分泌)、管状上皮细胞(通过刺激α1B肾上腺素受体而增加钠的重吸收)，除此之外，肾脏交感神经亦在肾脏的血流动力学中发挥重要作用(通过刺激α1A肾上腺素受体而降低肾血流量)[13]。

1.4 饮食因素影响盐敏感性 血钾及维生素D可通过RAAS对盐敏感性高血压起到有益的作用。研究显示，钾离子的摄入可以降低正常人及高血压人群的血压及血清肾素活性，然而低浓度血钾对血清肾素水平并没有显著影响[14]。另外，动物学实验亦证实足量的钾离子摄入可减缓盐敏感性高血压的进展[15]。在因高钠摄入引起肾脏损伤的盐敏感性高血压大鼠的实验中发现，血钾的缺乏可引起血压升高，并同时伴随着RAAS激活、高血清肾素活性及血管紧张素Ⅱ受体表达下调[16]。研究显示，无论在高钠盐或低钠盐摄入的情况下，血清肾素活性均与维生素D水平呈负相关，即在低血清肾素活性的人群中，与盐抵抗性高血压患者相比，盐敏感性高血压患者体内维生素D的浓度显著偏高，而在正常血清肾素活性的人群中并没有发现类似现象[17]。上述研究提示，饮食中钾离子浓度及维生素D等因素均可在盐敏感性高血压患者中发挥作用，可通过调节饮食中钾及维生素D的浓度来调控血压水平。

1.5 性别差异 已有多项研究提示盐敏感性在女性中多见，且与男性相比，女性对因膳食盐水平的变化所引起的血压改变更为敏感。一项涵盖绝经前妇女在内的共52个群体，患者总数超过10 000人且范围遍布世界各地的大样本量研究证实，女性群体发生盐敏感性高血压的风险系数高于男性群体[18]。一项以Balb/c大鼠为实验对象的基础研究则显示，在给予1周高盐饮食后，雌性大鼠的血压较雄性大鼠显著升高，而通过测量24 h尿量及钠浓度发现，雌性大鼠并没有显著的钠潴留，其体内的RAAS活性亦较雄性大鼠降低(主要表现为血清血管紧张素Ⅱ、血清肾素及血管紧张素转化酶浓度降低)，但其醛固酮合酶的表达及相应的醛固酮浓度则高于雄性大鼠，导致雌性大鼠醛固酮与血清肾素的比值高于雄性大鼠；另外，该研究还发现高盐饮食引起的血管内皮依赖性舒张反应仅出现于雌性大鼠中[19]。据此猜测，盐敏感性高血压的性别差异可能与上述机制相关。

2 盐敏感性高血压的治疗

2.1 限制钠盐的摄入 研究显示，高钠摄入会增强去甲肾上腺素的血管收缩反应，减弱乙酰胆碱的血管舒张反应，而低钠饮食的作用则与此相反[20]。实验表明，与低钠饮食的大鼠相比，给予高钠饮食的大鼠体内阻力血管对血管收缩因子的反应性增强，小血管的血管紧张素转化酶及血管紧张素Ⅱ受体处于过表达状态，而RAAS的过度激活与高血压密切相关；此外，高钠饮食大鼠血管内皮型一氧化氮合酶的表达较低钠饮食大鼠减少，一氧化氮的表达亦减少，其与阻力动脉舒张受损有密切关联[20]。由上可知，与低钠饮食相比，高钠饮食的小鼠体内存在多种使血压升高的不同反应，因此猜测控制钠盐的摄入可能有助于盐敏感性高血压人群降低血压及控制血压的波动[21]。

2.2 乳果糖的相关作用 目前有研究显示，予盐敏感性高血压小鼠补充乳果糖4周后，小鼠的肠道菌群结构改变，主要表现为肠道的双歧杆菌及乳酸菌群增多，这可提高小鼠的新陈代谢，显著降低小肠IL-17a、IL-22 mRNA的表达水平及血清IL-17a、IL-22的浓度，从而改善便秘、增加粪便钠的排出及降低肠道渗透压，提示乳果糖在降低盐敏感性高血压中具有重要作用[22]。

2.3 迷走神经刺激 有学者发现，刺激迷走神经可显著提高盐敏感性高血压大鼠的长期生存率，可能机制为：急性迷走神经刺激可通过显著增加心率变异性及压力反射敏感性增加机体自平衡能力，而慢性迷走神经刺激可降低收缩压而延缓高血压进程[23]。心率变异性在临床上常常被用来预测心血管疾病的发生及发展过程，高血压及心力衰竭患者的自主调节功能障碍也常常导致其心率变异性的降低。研究显示,刺激迷走神经可通过直接增加副交感神经活性、反射性地降低交感神经活性而增加机体自主调节功能，而机体自主调节功能的增加通常表现为心率变异性及压力反射敏感性的升高，这使血管对血压波动的敏感性变高从而更好地调节血压[24]。另外，还有研究证实刺激迷走神经可通过减少细胞因子合成来降低机体内的免疫反应，而免疫反应可能在盐敏感性高血压的机制中发挥着重要作用[25]。综上所述，迷走神经刺激可通过加强机体的自平衡能力及降低体内免疫反应而起到控制血压的作用。

2.4 饮食因素 血压可能与氧化应激密切相关，现有研究显示，山楂萃取物对盐敏感性高血压大鼠可能具有一定的肾脏保护作用，具体表现为：高盐饮食可导致盐敏感性高血压大鼠的血压升高，而山楂萃取物则可有效减弱这种血压升高效应，这是由于其可显著升高一氧化氮浓度、降低过氧化氢以及丙二醛浓度、升高一氧化氮合酶以及过氧化氢酶在肾脏髓质中的浓度。这些因素的综合作用可降低大鼠体内的氧化应激反应，而现有研究已证实血压升高与氧化应激存在密切联系[26]。另外，有学者通过气相色谱-质谱分析法分析亦发现多种抗高血压物质存在于山楂萃取物中，给予山楂萃取物灌胃的盐敏感性高血压大鼠的肾脏皮质和髓质中出现了包括氨基异丁酸在内的多种不同代谢产物，而氨基异丁酸可通过降低活性氧浓度从而降低盐敏感性高血压大鼠的血压[27]。上述实验结果提示，山楂萃取物在盐敏感性高血压大鼠中发挥着抗氧化应激的作用[28]，山楂萃取物或可作为盐敏感性高血压的一种营养治疗方法。

综上所述，目前有关盐敏感性高血压的相关发病机制已逐渐明确，相关治疗靶点已得出了初步结论，并针对相关发病机制及治疗靶点总结出了多种治疗方案，但由于尚缺乏临床多中心随机实验结果，其实际治疗效果仍需进一步探讨。