多模态功能成像对乳腺癌分子亚型预测的研究进展

2020-03-03仲将常晓丹

国际医学放射学杂志 2020年5期

仲将常晓丹*

目前，乳腺癌高居女性最常见三大癌症首位，约占女性新诊断癌症的30%[1]。根据雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）、人表皮生长因子受体 2 （human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）、Ki-67 增殖指数等免疫组化指标的表达情况将乳腺癌分为4个分子亚型：Luminal A 型 [ER 和/或 PR（＋）、HER-2（－）、Ki-67 低表达]、Luminal B 型[ER 和/或 PR（＋）、HER-2（±）、Ki-67 高表达]、HER-2 过表达型[ER 和PR（－）、HER－2（＋）、Ki-67 任意表达]和三阴型[ER和 PR（－）、HER-2（－）][2]。Luminal A 型乳腺癌临床最常见，对内分泌治疗敏感，而对化疗欠敏感，且其复发率较低，预后最好；Luminal B型乳腺癌多见于高龄病人，对内分泌治疗敏感，但敏感性不如Luminal A型，预后较好；HER-2过表达型，主要靠化疗及靶向药物治疗，其预后不理想，治疗后易复发；三阴型乳腺癌主要采用联合化疗，其预后不良[3]。不同分子亚型乳腺癌病人的治疗方案及预后存在明显差异，因此早期准确预测乳腺癌分子亚型对指导临床治疗及改善预后至关重要。乳腺X线摄影、二维超声、MRI平扫等形态学影像研究[4-6]表明，Luminal A型和Luminal B型乳腺癌多表现为形态不规则、边缘呈毛刺状、边界不清的肿块或结节，二维超声病灶后方回声衰减；HER-2过表达型常伴有微钙化，多中心病变和非肿块样病变多见，二维超声病灶后方呈混合回声；三阴型乳腺癌多为边界清晰、圆形的单发肿块，二维超声后方回声增强。乳腺癌分子亚型不仅与肿瘤形态结构影像相关，还与超声弹性成像、超声增强检查、动态增强 MRI（DCE-MRI）、扩散加权成像（DWI）、MR 波谱（MRS）成像、正电子发射体层成像（PET）/CT等功能成像密切相关。本文就多模态功能成像与乳腺癌分子亚型的相关性研究进展进行综述。

1 超声功能成像与乳腺癌分子亚型

1.1 超声弹性成像超声弹性成像是根据病变及周围正常组织弹性系数的不同，在超声显示器上实时呈现不同色彩代表其不同硬度，从而判断病变良恶性的一种技术。乳腺恶性病灶因其肿瘤间质胶原纤维增生、致密，其硬度较良性病变高，因此恶性病灶较良性病灶硬度大而弹性系数小。Zheng等[7]研究发现，ER（-）、PR（－）及 HER－2（－）乳腺癌剪切波弹性速度较高，三阴型及HER-2过表达型乳腺癌较Luminal型剪切波弹性速度高。康等[8]通过对不同分子分型乳腺癌的多模态超声特征和临床病理对照研究发现，Luminal型乳腺癌剪切波弹性模量较低，而三阴型及HER-2过表达型乳腺癌剪切波弹性模量较高，该结果与Zheng等[7]研究结果一致。而Suvannarerg等[9]研究剪切波弹性成像定量参数与乳腺癌预后因子相关性时发现，乳腺癌超声弹性硬度值与分子亚型之间无明显相关性。目前，乳腺癌超声弹性成像与其分子亚型之间的相关性暂无确切定论，有待于进一步研究。

1.2 超声增强检查超声增强检查是在常规超声的基础上，通过肘静脉注射超声对比剂来增强人体的血流散射信号，实时动态观察组织微血管灌注信息，评价器官功能状态的影像检查方法。该方法可以提高病变的检出率，并有助于鉴别病变的良恶性。有研究[10]表明，乳腺癌超声成像表现为快进，以高强化为主，增强后肿块边界不清、范围扩大及内部充盈缺损等特征。高等[11]研究发现增强模式中Luminal A型以快进慢退多见，三阴型及HER-2过表达型以快进快退多见；三阴型的强化幅度以高强化为主，而Luminal B型及HER-2过表达型虽然也以高强化为主，但同时可见其他强化幅度；HER-2过表达型增强后边界不清更多见；Luminal B型及HER-2过表达型以充盈缺损更为常见；三阴型增强后范围扩大更为多见；Luminal B型的时间信号强度曲线（time intensity curve，TIC）上升支斜率高于Luminal A型，HER-2过表达型的上升支斜率高于Luminal A型，三阴型上升支斜率高于Luminal A型。

2 功能MRI与乳腺癌分子亚型

2.1 DCE-MRIDCE-MRI可以通过TIC反映病灶的血流灌注情况，TIC分为3种类型：Ⅰ型（渐增型）、Ⅱ型（平台型）、Ⅲ型（流出型）。Ⅰ型曲线多见于良性病灶，Ⅱ型曲线时的恶性概率略多于良性，Ⅲ型曲线多见于恶性病灶。Montemezzi等[12]对453例乳腺癌病人行DCE-MRI检查，分析其动态增强参数与乳腺癌分子亚型的相关性，结果表明Luminal A型乳腺癌较其他亚型乳腺癌所呈现的Ⅲ型曲线都要少。Wang等[13]研究显示Luminal A型乳腺癌呈Ⅲ型曲线最少且HER-2过表达型乳腺癌呈Ⅲ型曲线最多，与Montemezzi等[12]的研究结果相似。DCE-MRI还可以通过容积转移常数（Ktrans）、速率常数（kep）、血管外细胞外间隙容积分数（ve）等定量参数反映病灶的微循环情况。Ktrans为对比剂从血管腔转移至血管外的速度常数；kep为对比剂从血管外转移至血管腔的速度常数；ve反映血管外细胞外间隙占整个体素的容积比。恶性程度高的肿瘤新生血管丰富，血管通透性大，其 Ktrans及 kep值高，而 ve则相反[14]。有研究[15]发现 ER、PR 阳性病人的 Ktrans、kep值低于ER、PR阴性病人，HER-2阳性病人的ve值高于 HER-2阴性病人；ER、PR 与 Ktrans、kep值呈负相关，HER-2与ve值呈正相关。

2.2 DWIDWI通过检查组织中水分子运动及其运动变化，能够检测出组织内水分子运动受限有关的早期病变，并且可鉴别病变的良恶性。细胞外水分子扩散运动的快慢与细胞密度、细胞膜完整性等有关，水分子扩散快慢用表观扩散系数（ADC）值来衡量。肿瘤区细胞密度大、细胞膜完整，水分子扩散受限，ADC值降低[16]。ER阳性乳腺癌ADC值低于ER阴性乳腺癌[17-18]。Ki-67高表达乳腺癌ADC值低于Ki-67低表达乳腺癌[19]。在4种分子亚型中，HER-2过表达型乳腺癌ADC值最高，且HER-2过表达型、Luminal A型、三阴型、Luminal B型乳腺癌的ADC值依次降低[19-20]。然而，最近的多中心研究[21]显示乳腺癌分子亚型ADC值存在重叠现象，提示ADC值并不能预测分子亚型。这可能与各数据采集中心MR设备场强、扫描参数不同有关。

2.3 MRS成像 MRS成像是检测活体内代谢和生化信息的一种无创技术，能从分子水平显示良、恶性肿瘤之间的代谢物差异。乳腺癌细胞通过糖酵解获取能量后产生大量的代谢产物，导致胆碱含量异常增高，因此在1H-MRS上大多数乳腺癌胆碱峰异常增高。Choi等[22]研究发现ER阴性、PR阴性乳腺癌胆碱峰高于ER阳性、PR阳性乳腺癌；Ki-67高表达乳腺癌胆碱峰高于Ki-67低表达乳腺癌[22-23]。三阴型乳腺癌胆碱峰较非三阴型乳腺癌高[12，24]。Choi等[25]的另一项研究发现，HER-2阳性乳腺癌甘氨酸峰、谷氨酸峰较HER-2阴性乳腺癌高；Luminal B型乳腺癌胆碱峰较Luminal A型高。目前乳腺癌MRS与其分子亚型的研究相对较少，有待于多中心大样本进一步研究。

3 PET/CT与乳腺癌分子亚型

PET/CT利用正电子核素标记葡萄糖等人体代谢物作为示踪剂，通过病灶对示踪剂的摄取来反映其代谢变化，从而判断病灶的良恶性，而CT提供病灶精确的解剖部位，PET/CT是PET和CT的完美结合。目前PET/CT最常用的示踪剂为18F-氟代脱氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG），研究[26-28]发现三阴型、HER-2过表达型乳腺癌FDG最大标准摄取值（SUVmax）较高，Luminal B型乳腺癌SUVmax次之，Luminal A型SUVmax最小，这与三阴型、HER-2过表达型乳腺癌生长快，消耗葡萄糖多有关。除了示踪剂18F-FDG，新型示踪剂18F-氟雌二醇（18F-fluorotamoxifen，18F-FES）、89Zr-曲妥珠单抗能够分别识别ER阳性乳腺癌和HER-2阳性乳腺癌，为确定乳腺癌分子亚型提供有效信息，但目前此类示踪剂主要用于评价乳腺癌的疗效。