论体质与甲状腺乳头状癌BRAF基因的关系

林乔堃 林 晶

1 甲状腺癌与BRAF基因

甲状腺结节是指腺体内局部增生的肿块性病变，其病因尚不明确。发病率随着年龄而增长[1]，在普通人群中高达10%[2]。近年来高分辨率超声的应用以及人们健康观念的加强，甲状腺结节的检出率也越来越高。据报道，高达68%的成年人在高分辨率超声中能见到甲状腺结节[3]，多数的结节为良性，恶性仅占7%～15%[4]。有研究[5-7]发现甲状腺癌的发病率呈逐年递增的趋势，已成为十大癌种之一[8]。

在甲状腺癌中，乳头状癌(Papillary thyroid carcinoma，PTC)高达80%以上[9]，而BRAF基因又在PTC中存在着非常高的突变率，由于不同的地区和不同的方法其突变率高低不等，但大部分的研究在40%～50%，韩国所采用的方法更是达到90%[10]，即使是微小的PTC也能检出[11]。

人体的每一个细胞、组织、器官在各个阶段都存在着基因表达，不论是生理状态还是病理状态，基因的表达方式都各不相同，基因谱有其特定的规律向我们传递信息。有研究报道[12]BRAF基因作用于细胞，可能影响着肿瘤的产生及进展，有着生长、增殖甚至是凋亡细胞的作用。BRAF基因是通过18个外显子构成的，BRAFV600E基因突变是由于当中的第15外显子发生错义，从而使翻译蛋白600位密码子发生序列上的变化，因其又占整个突变的绝大部分，因此又将BRAFV600E基因突变称为BRAF基因突变[13]。

2 细针穿刺细胞学检查与BRAF基因检测

目前，术前对甲状腺结节进行确诊主要是通过细针穿刺细胞学检查(Fine needle aspiration cytology，FNAC)，它具有灵敏度高、特异性强、微创、方便、经济等特点，易被患者所接受。由于不同地区水平的差异，FNAC仍有较高误差，有10%～40%的甲状腺结节通过穿刺活检不能确定性质[14]。经研究[15]，结节的大小、纤维化、钙化以及位置(靠近背侧、血管)等，都是影响FNAC结果的重要原因。

随着医学研究的进展，发现在PTC中，BRAF基因突变有着高度的特异性，是分子层面中主要的改变[10]。因此，在FNAC的基础上，增加BRAF基因检测，有助于提高确诊率，从而为后续的治疗提供意见，减少漏诊、误诊，避免因为性质不明确的甲状腺结节导致腺叶被切除，减少有创操作，提高患者的生活质量，避免过度医疗。

一些研究表明[16]，BRAF基因突变患者的复发与死亡的风险会更高，且预后更差，如腺体外侵袭、淋巴结转移、肿瘤分期较晚和肿瘤复发等，但这些观点尚存争议[17，18]。

目前，在临床中BRAF基因或许不能作为单一、独立的预测因子，但它对于患者的评估、预后等都有着不容忽视的作用，其与FNAC联合，能为临床医师提供1+1>2的帮助。

3 中医体质学

以中医的阴阳五行、脏腑经络、精气血津液等理论为基本思想的体质学认为，体质是形态、生理和心理等方面稳定的特质，是在先、后天获取的基础上，对个体身心特性进行概括而总结出的[19]。

王琦教授[19]依据阴、阳、气、血、津液失衡这一理论，认为体质有9种，分别是平和、气虚、阳虚、阴虚、痰湿、湿热、瘀血、气郁和特禀。平和质，即健壮的体质状况，身形、精神富足，是《黄帝内经》所说的“阴阳和平之人”；气虚质，患者脏腑功能状况下降，通常是由于机体失于濡养或病后气虚导致；阳虚质，是由于阳虚导致以虚寒为主要特性的状态；阴虚质，是以阴虚内热为主要表征的状态，即体内阴液受损不足，易化热伤阴、动火生风；痰湿质，是指体内湿、痰较盛之质，是以黏腻重浊为特点的体质状态；湿热质，即以湿热内蕴为主，是由于火热内蕴，与湿为合，而造成湿热；瘀血质，顾名思义和瘀血相关，是指血液运行不畅的一种体质；气郁质，是因性情内向、忧郁、多疑等，从而使气机郁结不畅，易因情志而致病的一种体质；特禀质，独特类型的一种体质，是由于先天或环境等因素形成的一种体质缺陷，通常弱于常人，对外界适应能力差。

中医认为，致病因素侵袭人体，邪气与正气交争而产生疾病，疾病变化、发展的好坏通常取决于邪气与正气双方力量的对比。体质就其组成成分而言，是影响疾病的发生及变化的重要因素，体质因素影响着疾病的发病与否；影响着疾病的易感性、倾向性、证候类型；影响着疾病的传变和转归[20，21]。

4 体质与BRAF基因

体质与BRAF基因有着许多的共通点。体质强弱影响着发病与否，基因亦是如此，研究发现[22]肿瘤的发生与基因的改变密切相关。BRAF基因具有最强的激酶活性，影响着肿瘤的产生及进展，有着生长、增殖甚至是凋亡细胞的作用。

体质对疾病的易感性、倾向性和证候类型有着重要影响，基因的改变不仅与某些疾病有着对应的关系，还对某些疾病存在着易感性[23]。在甲状腺滤泡状癌和良性肿瘤中BRAF基因突变很少见，甚至有研究报道突变率为0[24]，而在PTC中却能经常见到，有着高度的特异性。

疾病的传变和转归受体质影响，而在BRAF基因中，研究[25]证实其与甲状腺乳头状癌的预后有关联，如淋巴结及远处的转移率高、较高的复发几率、周围组织的侵犯更广泛等。

体质是在先、后天的基础上，对个体特性的总结概括，可因后天因素的变化而产生改变。BRAF基因是通过遗传获得的，个体又可因各种原因产生突变。两者的共通点不胜枚举，且紧密相连。BRAF基因与体质学说的结合，不仅可以发挥二者的积极作用，推动PTC靶向药等进一步的研究，弥补目前基因治疗领域的不足，更能推动中医学进一步进展，扬长补短，使其在PTC的治疗方面取得突破性的进展，为人类的医学事业踏出重要一步。

5 基因与体质的研究情况介绍

关于基因与体质的研究目前已有一定的进展。孙占东等[26]认为中医体质的形成是由于基因表达的不同，其影响着病理变化的产生。崔庆丽等[27]发现EGFR基因突变与中医体质的痰湿质和湿热质相关，为肺癌的诊治提供了新的思路。高卓维[28]研究表明鼻咽癌的易感体质可能为气虚质、气郁质。郭铁峰[29]发现，非创伤性股骨头坏死中，血瘀质高发的原因可能是PAF-AH基因和NOS1基因突变。李剑松等[30]认为HSP70基因可能是阴虚体质系统性红斑狼疮患者的易感基因。余敏英[31]研究发现血脂异常的患者，ApoE基因型和等位基因在湿热质、平和质中存在分布不同。周杰等[32]从基因角度分析，认为在肿瘤的治疗方面，体质与基因密不可分。

现今关于BRAF基因与体质的临床研究已有部分学者获得了进展，如张志新等[23]研究发现BRAF基因突变的甲状腺癌患者，存在着痰湿质高分布的特点，该发现不仅为中医在甲状腺癌方面的诊治开拓新思路，也为临床研究提供借鉴。但目前的相关性研究仍然较少，需要进一步地挖掘。

6 讨论

近年来，甲状腺癌的患者越来越多，呈逐年递增的趋势，FNAC作为结节术前明确诊断的金标准，仍然有着不小的误差，尤其是在微小的甲状腺癌方面。随着基因层面研究的不断进展，BRAF基因不仅对PTC有着高度的特异性，而且突变率非常高，通过联合FNAC，在确诊率方面有着不小的提升，对于患者术前的评估、预后等都有着重要的作用。

体质作为一种相对稳定的特质，与BRAF基因一同秉承于先天遗传，又受后天因素的影响产生偏颇，各自带有着个性化的特性，影响着疾病的发病与否、疾病的易感性、倾向性、证候类型、疾病的传变和转归等，二者的共通点贯穿于疾病的整个过程，在治疗上相互结合，可以弥补基因在PTC治疗方面的缺失，又能推动中医学在瘿病，尤其是石瘿方面的进展。

从中医体质角度探索BRAF基因，对基因突变患者的防治具有独特的指导意义，为临床指出了一个新的、明确的、重要的思路。既能对高危人群重点预防，又能对已经患病的患者正确处理、指导预后，为临床做出贡献。但关于BRAF基因与体质的相关研究尚未成熟，仍存在着不足，故临床中需进一步探索。