心包脂肪影像学的研究进展

周茜洋 唐春香 杨桂芬 朱虹

心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）虽然在风险分层、预防和治疗方面取得了显著进步，但仍然是当今高发病和死亡的主要原因[1-2]。随着对脂肪组织生物学的深入了解，脂肪组织在CVD中的作用也得到了重新认识。脂肪组织不仅能储脂蓄能，还具有内分泌特性，对心血管系统具有内分泌和旁分泌作用[3]。人体脂肪组织在解剖学上分为皮下脂肪和内脏脂肪；在功能上分为白色脂肪、棕色脂肪和棕褐色脂肪（米色脂肪）[4-6]。位于心脏和冠状动脉周围的脂肪统称为心包脂肪，属于内脏脂肪组织[7]。心包脂肪从外至内可分为心包旁脂肪组织、心外膜脂肪组织（epicardial adipose tissue，EAT）和血管周围脂肪组织 （perivascular adipose tissue，PVAT），其中EAT和PVAT由于在解剖学上邻近心血管，可诱导脂肪因子和细胞因子的失衡影响CVD的发生发展。因此，可通过心脏超声、CT、MRI、正电子发射体层成像（PET）及影像组学等影像方法对心包脂肪进行评估，从而无创检测心包脂肪的异常变化，这对于冠状动脉疾病（coronary artery disease，CAD）、心房颤动和心力衰竭等CVD具有重要的临床意义。

1 心包脂肪的定义及分类

心包旁脂肪组织是指位于壁层心包外而未直接接触心肌的脂肪组织，由内乳动脉分支供血[8]；而EAT尽管与心包旁脂肪组织彼此相邻，但两者在功能和胚胎学上明显不同。EAT通常是指沉积在心肌和脏层心包之间的脂肪组织，主要位于心脏房室沟和心室沟，沿冠状动脉一直延伸至心尖，具有棕色脂肪和米色脂肪特征[5-6]。EAT贴附在心肌表面，没有肌肉筋膜分隔，由冠状动脉分支供血[9-11]。PVAT是指EAT中紧邻冠状动脉的脂肪组织，因其在解剖学上与脉管系统极为接近，因此在CVD中具有独特的生物学意义[12]。由于缺乏明确的解剖边界导致PVAT无一致定义。大多数文献将PVAT模糊地定义为围绕血管的脂肪组织。为了标准化定义，有研究者[12]建议将PVAT定义为距血管外侧壁一定距离的脂肪组织，该距离等于该血管的直径。但从解剖学角度来看，PVAT根据血管大小表现出区域性差异，在大血管中，PVAT与大动脉血管壁明显分开，而在小血管和微血管中，PVAT是血管壁本身不可或缺的一部分[3,5]。

2 心包脂肪参与CVD的病理生理机制

脂肪组织与心血管系统间的作用是相互的[3,12]。由于EAT与心肌之间没有解剖屏障，可通过内分泌和旁分泌途径诱导脂肪因子和细胞因子的失衡直接影响心肌生理功能的动态平衡[9]。与其他脂肪组织相比，EAT细胞体积小，蛋白质含量高，游离脂肪酸的合成和分解速率快。在生理条件下，EAT具有产热和保护心脏的作用，而在病理状态下通过分泌多种生物活性介质，如脂肪因子（脂联素、瘦素等）、炎性细胞因子、微小RNA、微泡、无机分子、活性氧等，参与CVD的发生发展[5,9]。

EAT靠近冠状动脉的部分较其余部分具有显著不同的形态和功能特征，因而PVAT与非PVAT具有不同的生物学特性[12]，因此需要明确区分PVAT与整体EAT。PVAT作为一种新型脂肪组织，在很大程度上独立于内脏脂肪组织而参与CVD的发病机制。由于PVAT靠近或包含在血管壁中，可通过双向方式直接与血管壁相互作用。作为EAT的一部分，PVAT同样可产生多种生物活性分子直接作用于血管壁从而影响心血管的功能，患病血管也可以释放炎性介质或氧化产物而改变PVAT的表型[12]。近期研究[13]还发现，PVAT对血管功能的影响不仅是产生血管活性物质，还能协助缓解动脉压力。

3 心包脂肪的影像学评估

传统人体测量学指标（如体质量指数、腰围等）评估脂肪组织与CVD之间的关系存在局限性。通过超声心动图、CT、MRI、PET可测量心包脂肪组织的厚度、体积、密度、代谢等特征；还可用影像组学方法对心包脂肪组织特征进行高效全面的分析。这些特征在CVD的风险分层中具有重要意义。

3.1 心包脂肪影像学评估方法

3.1.1 二维经胸超声心动图 是评估EAT厚度最便捷、安全的方法。一般选取标准胸骨旁左心室长轴及短轴切面，在心室舒张末期或收缩末期测量心肌外层和脏层心包膜之间高回声的空间厚度，通常在右心室的游离壁和壁层心包之间更为突出，但目前尚无标准化方法。有研究者[14]建议在Rindfleisch褶皱水平（即心包隐窝处）进行测量，此方法准确、可重复，与心脏MRI评估的EAT体积有显著的相关性。超声心动图虽然经济、方便、无电离辐射，但空间分辨力低，高度依赖操作者的经验，易受心包积液影响，且只能测量EAT厚度，无法评估EAT的其他特征，因而应用受到限制[5,15]。

3.1.2 CT 是识别和测量心包脂肪组织厚度、体积、密度最常用的影像方法。与超声相比，CT具有较高的空间分辨力。测量EAT厚度的部位通常包括右心室游离壁、房室间沟和室间沟。可基于CT智能化软件进行体积测量，通常上至肺动脉分叉处，下至与左心室紧邻的膈肌，测量心肌表面到心包之间的脂肪体积。脂肪组织密度在平扫CT影像上通常定义为-190~-30 HU之间。在用软件半自动测量EAT体积时，往往对心包的识别不够准确，会包括一些心包旁脂肪组织，需手动进行调整。最近已使用深度学习方法在平扫CT影像中自动进行EAT的量化[16]。也可在冠状动脉CT血管成像（coronary computed tomography angiography，CCTA） 影像上测量PVAT密度等特征。最近研究者[12]还提出一种旨在捕获冠状动脉周围PVAT密度变化的生物影像标志物，即血管周围脂肪衰减指数 （fat attenuation index，FAI）。FAI是分别测量冠状动脉3根主要血管[即右冠状动脉（right coronary artery，RCA）、左前降支及左回旋支近端4 cm区域]的PVAT平均密度（为了避免主动脉壁的影响通常排除RCA近端1 cm）。与粗略测量的PVAT密度不同，FAI调整了技术、解剖等因素，是能反映PVAT密度的一种新的标志物。由于RCA分支少，易于测量，因而通常作为参考节段。炎性冠状动脉释放的信号影响PVAT组成，使其在CT上的密度从脂相（接近-190 HU）向水相（接近-30 HU）变化[12，17]。

3.1.3 MRI 是量化EAT的参考标准，可评估EAT厚度和体积。使用快速自旋回波序列或心电门控稳态自由进动序列扫描可获取从心脏基底部到心尖部的短轴影像。在每个扫描层面心脏舒张末期的短轴位影像上手动勾画EAT轮廓，将每层EAT区域面积乘以层厚得出每层EAT体积，然后将各层体积相加计算出EAT体积总量。随着软件的开发有望通过自动化工具在相应脂肪组织范围内自动计算EAT总体积而无需进行繁琐的人工追踪[18-19]。将EAT体积乘以脂肪的密度（0.92 g/cm3）还可进一步估算出EAT质量。心脏MRI安全可靠、可重复性高，具有良好的软组织分辨力、无电离辐射，但因成像时间长、检查费用相对较高还未常规应用于临床[5,15]。

3.1.4 PET 作为体内组织炎症成像的参考标准，PET通过适当的放射性示踪剂如最常见的18F-氟代脱氧葡萄糖（18F-FDG）来提取脂肪组织炎症等功能信息，并通过标准化摄取值（standardized uptake value，SUV）评估心包脂肪组织的代谢功能。冠状动脉周围脂肪相比其他部位脂肪，其SUV更高[20]。PET可以与CT和MRI结合使用，18F-FDG PET/CT可评估血管痉挛性心绞痛病人的冠状动脉周围炎症[21]。18F-氟化钠（18F-NaF）可识别钙化活跃的高危动脉粥样硬化病变，是预测CAD风险的新策略。有研究者[22]采用最大组织背景比率（maximum tissue-tobackground ratio，TBRmax）对斑块18F-NaF 的局部摄取进行定量，结果发现冠状动脉18F-NaF TBRmax≥1.28的病人或病变在冠状动脉粥样硬化病变周围具有较高的脂肪密度，病灶周围EAT密度≥-97 HU是TBRmax≥1.28的重要预测指标，EAT密度与冠状动脉18F-NaF活性呈正相关。也有研究者[10]利用82Rb PET/CT评估了可疑冠心病病人EAT与冠状动脉血管功能间的关系，证实心包脂肪可影响冠状动脉血管功能。因此，即使在心肌灌注正常且无钙化负荷的病人中，EAT评估对于早期识别冠状动脉血管功能障碍也具有潜在作用。但是，PET因存在空间分辨力低、心肌背景噪声大、有电离辐射、价格昂贵等缺点而限制了其临床应用[5,15]。

3.2 心包脂肪的影像组学分析 影像组学是指利用人工智能方法从医学影像中提取并分析大量的影像特征，结合医学影像、基因和临床大数据，提供有用的诊断、预测或预后信息[23]。目前在临床实践中尚未实现EAT的量化，要分割EAT必须手动勾画，非常耗力耗时。随着图像分析深度学习方法的发展，全自动深度学习算法能够快速、准确地分割EAT[16]。除了量化EAT，对EAT影像组学分析还具有捕获脂肪组织纹理特征的潜力。

已有研究[24]报道从接受心脏手术病人的活检标本中获得PVAT基因表达谱，将这些基因表达谱与FAI和临床结果相关联，对PVAT进行了影像组学分析，开发了一种新的基于人工智能的生物影像标志物——脂肪影像组学特征（fat radiomic profile，FRP）。FRP可检测心血管周围脂肪的细微异常（如炎症、纤维化以及微血管生成），是评估局部疾病负担更直接的指标，显著改善了不良心血管事件的风险预测，且超过了当前基于CCTA风险预测的最新水平。该研究还发现，FRP在急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）后显著升高且6个月保持不变，可区分AMI病人和稳定性病变的病人。FRP有利于阐明CVD发病的潜在机制，促进基于人工智能平台进行心包脂肪的评估和特异性疗法的发展。

4 心包脂肪影像学评估的临床应用

应用不同影像方法评估和分析心包脂肪组织特征，对CAD、心房颤动、心力衰竭等CVD有重要的预测和诊疗价值。

4.1 心包脂肪与CAD EAT与CAD的存在和严重程度相关，是心血管风险和动脉粥样硬化斑块发展的指标。荟萃分析显示在中低度心血管风险病人中，EAT体积与冠状动脉狭窄、心肌缺血和心血管不良事件独立相关[25]。近年有研究者[26]将EAT体积增加到常规危险因素和冠状动脉钙化评分中，这一新模型对临床结局具有更好的预测价值，有助于改善梗阻性CAD的预测概率。对于心肌梗死病人，EAT是ST段抬高型心肌梗死病人冠状动脉血栓负担的独立预测因子[27]。经超声心动图测量的EAT厚度可确定经皮冠状动脉介入 （percutaneous coronary intervention，PCI）治疗后可能发生支架内再狭窄的AMI病人[28]，这对于确定合适的治疗策略从而预防PCI术后并发症至关重要。虽然在中危心血管风险病人中，EAT体积与冠状动脉狭窄、局部缺血和高危斑块特征呈正相关，但在高风险心血管病病人中，EAT体积与阻塞性CAD或冠状动脉钙化之间的关联性降低[5,15,25,29]，这些结果促使对脂肪组织质量的研究。有研究[30]表明高风险CVD病人的心血管危险因素与EAT密度相关，而与EAT体积无关，从而提出与EAT体积相比，EAT密度可能是预测心血管风险更敏感的生物标志物。但是，还需要进一步研究EAT密度在心血管不良事件中的预测价值。因此，目前心包脂肪的研究重点开始不断从量向质上转变。

近年已广泛开展PVAT与CAD关系的研究。PVAT密度反映了脂肪细胞大小和脂质含量，是冠状动脉炎症的替代指标。Goeller等[31]的研究发现PVAT密度与冠状动脉高危斑块相关，而且还进一步研究了RCA近端PVAT密度与冠状动脉斑块负荷进展之间的关系，发现PVAT密度>-75 HU是非钙化斑块和总斑块负荷增加的独立预测因子，因而PVAT的密度有助于识别斑块进展风险较高的病人，监测药物治疗的变化。通过FAI无创评估冠状动脉炎症可早期检测亚临床CAD，尤其是尚未发现冠状动脉病变的高危病人。而对于已患有CAD的病人，FAI有助于评估炎症负担和冠状动脉斑块的易损性，区分急性冠状动脉综合征中稳定和不稳定的病变，从而筛选出有可能从积极干预治疗中受益的病人。基于CCTA的心血管危险预测研究表明，FAI可预测全因死亡和心源性死亡，FAI≥-70.1 HU是心血管不良事件的预测因子，且高于传统风险因素的预测水平[17]。FAI可动态响应血管炎症水平的变化，可能成为监测未来CAD预防策略（如抗炎治疗方法）中有价值的指标。Ohyama等[21]通过18F-FDG PET研究表明，PVAT可能参与了冠状动脉痉挛的发病机制，血管痉挛性心绞痛与PVAT炎症相关。总之，PVAT评估是无创成像研究中的新领域，为改善CVD风险分层提供了更多的心包脂肪参数。今后的临床试验将进一步探索PVAT成像是否可用于指导CAD的临床治疗。

4.2 心包脂肪与心房颤动 心房周围脂肪增多可促进心房纤维化，从而促进心房颤动。有研究[11,32]发现EAT是心房颤动的独立危险因素，在CT或MRI上测得的EAT体积可作为心房颤动、严重程度和复发的预测指标；此外，还发现持续性心房颤动病人的EAT厚度大于阵发性心房颤动，表明EAT也可能促进心房颤动的持续性发展,因此需要进一步研究EAT在不同类型心房颤动中的作用。最近有研究者[33]通过超声心动图评估右室游离壁周围EAT厚度与左心耳功能的关系，表明EAT是检测心房颤动病人左心耳血栓风险的有用指标。

4.3 心包脂肪与心力衰竭 EAT大量累积导致心肌运动受到抑制以及三酰甘油蓄积，进而导致心力衰竭病人心肌功能障碍。有文献[34]报道，EAT体积是心肌梗死后病人左心室重构和左心室舒张功能障碍的独立预测因子。最近有研究者[35]通过超声心动图进一步研究了局部EAT与射血分数正常病人左心室舒张功能障碍之间的关系，发现左回旋支和左室壁周围的EAT厚度与左心室舒张功能障碍密切相关。但是，局部心包脂肪与心脏舒张功能障碍间的关系有待进一步研究。

5 小结

心包脂肪既是能量储备库又是一个内分泌组织，在生理条件下对心血管系统具有重要的保护作用，但其异常代谢状态也可能对机体其他组织造成不良影响。随着对脂肪组织生物学的深入了解，心包脂肪越来越被认为是心血管健康和疾病的重要调节因素。目前通过改变生活方式、减肥手术和使用他汀类等药物有望减少心包脂肪的蓄积，因此心包脂肪是心血管病防治有前景的治疗靶点。随着心包脂肪影像学评估技术的进步以及半自动或全自动软件和机器学习方法的开发，将不断促进脂肪组织在CVD中的研究，并将提高CVD临床风险分层的潜能。