IVIM-DWI在评估胶质瘤术后复发与治疗后影像学变化的研究进展

纪东旭 赵殿江 尹建忠

胶质瘤约占所有中枢神经系统原发性肿瘤的25.5%，其中大部分为胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM，57.3%)[1]，预后不佳，目前标准治疗方案是最大安全范围地手术切除。由于胶质瘤呈浸润性生长，病变主体与瘤周水肿间的肿瘤细胞残余不可避免，手术完全切除困难，术后需辅以放疗或同步放化疗[2]。通常单纯放疗或放化疗会导致胶质瘤术区的MRI增强模式的多样化，即治疗后影像学变化（posttreatment radiographic imaging changes，PTRIC），包括假性进展（pseudoprogression，PsP）、假性反应（pseudoresponse，PsR） 和 放 射 性 坏 死 （radiation necrosis，RN）[3]。胶质瘤术后的评估高度依赖影像学，准确检测胶质瘤术后复发或PTRIC关系着病人的后续治疗方案，然而常规MRI很难鉴别复发与治疗后改变[4]。灌注MRI能够克服常规MRI的缺点，通过提供大量定量参数，可以从组织的微观水平检测水分子扩散、血流灌注等变化的信息，并先于形态学改变反映活体组织病理生理状态的变化。近年来，体素内不相干运动（intravoxel incoherent motion，IVIM）作为一种新的灌注MRI技术，既能描述活体组织中纯水分子的扩散运动（真扩散），又能反映组织微循环灌注（伪扩散）信息[5]，在评价胶质瘤术后复发与PTRIC的灌注及微血管特征等方面展现出一定的临床应用潜能。

1 IVIM技术简介及与其他灌注MRI的比较

1.1 IVIM原理 与传统的单指数模型DWI不同，IVIM采用双指数模型计算，能够区别组织内纯水分子真性扩散与微循环灌注形成的假性扩散，更精确地描述组织微观结构及功能的变化，反映组织微循环灌注信息。IVIM模型计算公式为SI/SI0=（1-f）·exp（-bD）+f·exp（-bD*），SI0是 b 值为 0 时兴趣区的信号强度，SI是高b值时的信号强度，获得的定量参数包括慢表观扩散系数（ADC，D）、快速 ADC（D*）及快ADC的分数（f）；D是真实扩散系数（纯水分子的扩散运动），D*是伪扩散系数（毛细血管内灌注水平，即灌注相关的扩散），f是灌注分数（指体素内毛细血管的微循环所致的灌注效应占整个体素扩散效应的容积比，反映微循环灌注状态），与血流速率、毛细血管结构相关。相对于单指数模型DWI采取的2~3个b值，IVIM需要选择多个b值。b值较小时，主要反映组织内血液微灌注信息；b值较大时，反映组织内单纯水分子的真性扩散运动。b值数目的选取对IVIM数据处理十分重要，Hu等[6]认为在进行脑IVIM研究时，采用8个低b值与上限在800~1 000 s/m2的高b值组合可能是相对合适的设置。

1.2 IVIM与多种灌注MRI的比较 IVIM可同时采集活体组织扩散和灌注的定量参数，在定量参数图上测量实体病灶的灌注参数，无需进行图像配准处理。IVIM不需要外源性对比剂，避免了对比剂外渗、过敏反应、肾毒性和肾源性系统性纤维化[7]。关于钆对比剂进入人体后是否沉积于脑与骨组织仍存在争议，虽然其对人体代谢的最终影响尚不明确，但需引起警惕[8]。IVIM可避免一些常用的其他灌注MR的弊端。目前常用的其他灌注MRI包括动态磁敏感对比成像（dynamic susceptibility contrast，DSC）、动态增强成像（dynamic contrast-enhanced，DCE）和动脉自旋标记成像（arterial spin labeling，ASL）[9-10]。DSC依赖于对比剂只在血管内流动的假设，但血脑屏障破坏导致T1和T2*松弛效应，对比剂外渗可致相对脑血容量 （relative cerebral blood volume，rCBV）的低估或高估；基于T2*采集的DSC，常出现磁敏感伪影，血液产物、钙化和充气结构均会导致信号丢失，结果可靠性差[11]。DCE时间分辨率低，不适合充分提取所有灌注参数，结果真实性低[12]；DCE的最佳药代动力学模型没有统一标准，不同模型获得的参数间没有可比性，研究结果的再现性弱，且不具有代表性[13]。虽然ASL不需要外源性对比剂，但信噪比低，且随着扫描时间延长，产生运动伪影的风险增加，常出现自旋标记物丢失伪影（任何降低血液T1值的因素都会导致自旋标记物的丢失）、动脉血流缓慢（如心输出量减少的心力衰竭和动脉狭窄性疾病）所致伪影、磁敏感伪影等[14]。ASL参数比较单一，只有脑血流量（CBF）。

2 病理学基础

胶质瘤术后复发的病理基础主要是细胞数量增多、密度增高，肿瘤新生血管增多、迂曲、直径大且不均匀，流速缓慢及通透性大，局部血脑屏障破坏，血流量明显增加。

PsP是指在放疗或放化疗结束后早期 （如3~4个月），在没有真正肿瘤进展的情况下，一个新发的或增大的强化区域，在不改变治疗方案时，强化灶消退或稳定，通常发生在接受同步放化疗的病人。PsP的病理改变一般是各种因素导致血管扩张、血脑屏障破坏，放化疗损伤引起的血管源性水肿[15-16]。RN的病理改变多样，包括不可逆的纤维蛋白样坏死、纤维化，反应性胶质增生，脱髓鞘以及血管透明样变[17]。PsR是指在胶质瘤术后应用抗血管生成药物（如贝伐单抗，bevacizumab，BVZ）治疗过程中，病变的强化范围减小、瘤周水肿迅速减轻。抗血管生成治疗使肿瘤血管通透性降低，血脑屏障正常化，病变的强化范围减小，病人的临床症状通常会得到改善，但肿瘤本身并没有减小[18-19]。

3 IVIM-DWI应用于胶质瘤术后评估的研究

脑胶质瘤术后复发与PTRIC的影像表现、临床症状相似，但两者的治疗方式不同，前者需要再次手术或继续放化疗，后者则是以改善症状为主的对症治疗，区分肿瘤复发与PTRIC是目前神经肿瘤学中最大的临床挑战之一，利用IVIM能反映微血管循环灌注的特征来鉴别胶质瘤复发与PTRIC。

3.1 IVIM评估胶质瘤术后的灌注 一项前瞻试验性研究将IVIM和3D-ASL结合作为鉴别胶质瘤术后复发与PsP的扫描方案[20]。多项研究显示IVIM的D*和f值具有评估胶质瘤术后改变的可行性及实用性。Kim等[21]探讨IVIM在鉴别GBM的术后复发与治疗后反应的研究中发现，直方图上f值的第90个百分位数（f90）是鉴别肿瘤复发与治疗后反应的最好预测值，受试者操作特征 （ROC）曲线下面积（AUC）为0.957（95%CI，0.860~0.994）；偏相关分析显示，f90与标准化 CBV90呈显著正相关（r=0.674，P＜0.001），D*和 f值与 DSC-CBV、CBF有高度一致性。也有研究[15]显示CBV、CBF是鉴别胶质瘤术后复发与PsP或PsR的有效指标。利用IVIM能够鉴别肿瘤复发和PTRIC。王等[22]应用IVIM鉴别胶质瘤术后复发与PTRIC，复发组的标准单指数ADC、D值均低于PTRIC组，但是ROC曲线分析显示D值的诊断效能高于单指数ADC值；复发组的D*、f值高于PTRIC组。廖等[23]的研究结果与此相似，GBM术后复发组D值明显小于PsP，D*、f值大于PsP。可能是因为GBM术后复发的新生血管形成，血管通透性、血容量均增加，而PsP的病理基础是血脑屏障破坏及血管源性水肿。Miyoshi等[24]应用IVIM和ASL评价BVZ治疗胶质瘤复发的效果，发现胶质瘤术后复发组D值明显减小，表明D值是检测胶质瘤复发的有效指标。

3.2 IVIM评估胶质瘤术后病变微血管特征 低ADC值代表肿瘤细胞密集、肿瘤分级较高，甚至可能是肿瘤活动性较高的标志，较高ADC值可由瘤周水肿引起，其他病理性改变，如坏死、缺血、感染或炎症也会导致ADC值的改变[25-26]。Auer等[27]观察胶质瘤病人在接受BVZ治疗中病变强化区、液体衰减反转恢复（FLAIR）序列上高信号区ADC值的变化发现，伴有PsR的病人随访2个月后ADC值比基线值明显减小；不伴有PsR的病人2次ADC值无显著差异，且瘤周水肿无减轻，病人临床症状未改善。瘤周水肿是血管源性水肿，BVZ可以使肿瘤、瘤周血管通透性减小，血脑屏障正常化，ADC值的变化可以反映这一过程。但Miyoshi等[24]认为ADC值并不能有效鉴别胶质瘤复发与PsR。相比之下，IVIM可以提供更详细的定量参数。

IVIM可以模拟活体组织学参数来评估病变的血管特征。郭等[28]在肝细胞肝癌的IVIM参数与病理的相关性研究中，ADC、D值与CD34-微血管密度呈负相关，D*、f值与CD34-微血管密度呈正相关。Mitrofanova等[29]发现GBM中Telocytes数量是星形细胞瘤的10倍，Tcs免疫表型是CD117+/CD34+/连接蛋白43+/神经D1+，且在GBM血管中发现CD13/CD117和CD34/NG2共表达细胞。因此，IVIM参数可反映病变微血管特征。Iima等[30]研究大鼠胶质瘤模型，胶质瘤f值明显高于对侧正常脑实质（P<0.001），可能是因为随着肿瘤细胞增殖、细胞膜增加，导致水的相互作用加强；将胶质瘤模型的组织学参数与f值进行对比，f值与微血管密度、细胞密度呈明显正相关（r=0.56，P<0.05）。由此证实f值能够反映活体胶质瘤组织学特征，鉴别高、低灌注区，这符合肿瘤新生血管增多的病理特征。Pan等[31]认为D*、f值与血管周细胞覆盖率具有明显的相关性 （r=0.469、0.504，P<0.001），在反映血管周细胞的覆盖率及微血管灌注方面，D*、f值与组织学参数具有相似的效能，并能反映肿瘤血管的结构及功能变化，可作为一种检测病变血管特征的无创性生物学标志。利用IVIM反映病变血管结构及功能变化的优势来检测病变区的血管生物学特征，提示肿瘤复发或PTRIC。在胶质瘤术后的鉴别诊断性穿刺中，ASL参数可提供准确性更高的穿刺靶点[32]，IVIM可将这些数据进一步细化，为临床提供更加精确的数据。

4 小结

综上所述，IVIM在脑胶质瘤复发与PTRIC鉴别诊断中是一种很有应用前景的MR灌注技术，提供组织的微循环、微结构信息，反映病变的组织学特征，但其应用仍需要进一步探讨。与常规MRI相比，IVIM的数据采集时间长、后处理过程相对复杂，将微灌注与扩散分离也需要很高信噪比。此外，IVIM参数的准确度除与选取的b值有关外，还受病变位置、人为选取ROI等因素的影响[7]。应用单一的影像技术诊断肿瘤复发与PTRIC较困难，尽管每种方法和策略均显示出较高的准确性，但均为单中心试验。随着影像技术的不断创新、多中心合作的不断加强，结合影像组学与人工智能，IVIM在脑胶质瘤复发与PTRIC鉴别诊断方面的应用会更加成熟，为临床提供更有价值的参考数据。