多模态MRI在帕金森病的研究进展

2020-03-03陈梦亚席芊

国际医学放射学杂志 2020年4期

陈梦亚席芊

帕金森病（Parkinson’s disease,PD）作为人口老龄化过程中最常见的神经系统退行性疾病之一，其病理改变主要位于中脑黑质（尤其是致密部）及黑质-纹状体通路。典型临床表现有静止性震颤、肌强直、运动迟缓及异常步态。除运动症状外，非运动症状如嗅视觉障碍、睡眠障碍、抑郁以及认知和行为障碍等也是目前研究的热点[1-2]。PD是一种慢性进行性疾病，早期脑结构改变十分细微，常规MRI表现缺乏特异性，如中脑黑质致密部T2WI信号的降低、脑白质变性及脑萎缩等，正常老年人也会出现上述改变。因此，常规MRI检查可能无法早期做出有效诊断。近年来，以多模态MRI为代表的影像检查技术逐步应用于PD的研究，通过获取脑结构和功能的连接信息，并以此为基础构建脑连接网络，从而揭示其重要的拓扑属性[3]，如“小世界”属性、模块化属性以及核心脑区等。PD病人脑网络存在全局和局部拓扑属性的改变，这可能为寻找PD早期影像学标记提供新的思路[4-5]。

1 结构性脑网络

1.1 基于结构 MRI（structural MRI,sMRI）的脑结构网络 sMRI已广泛应用于PD局部脑形态学的研究，尤其是近年来基于体素的形态学测量（voxelbased morphometry,VBM）技术的发展，通过测量灰质体积、密度等形态学特征，评估脑结构的改变，进一步构建结构性脑网络，最终与脑功能的改变建立联系[6]。

对伴有运动症状的PD病人，Kang等[7]研究发现该类PD病人中央后回、颞上回、中央前回、颞横回等区域灰质体积减少。Rubino等[8]发现伴有姿势不稳和步态异常的PD病人顶叶后部皮质萎缩。对于非运动症状为主的PD病人，Chen等[9]发现伴轻度认知障碍（mild cognitive impairment,MCI）的PD病人左侧海马和丘脑的灰质密度降低，提示PD病人左侧海马及丘脑灰质萎缩与发生初始认知功能减退有显著相关性。Huang等[10]研究发现杏仁核体积的变化与PD病人发生抑郁有一定的关系。然而，上述研究仅评价了不同亚型PD病人各脑区灰质体积、密度等结构属性的改变，未提及脑区之间连接的改变。近年有研究者通过将全脑分割成多个脑区，将各个脑区作为脑网络的节点，各个脑区之间走行的神经纤维束作为脑网络边的方法，利用脑区间白质纤维的连接数量、强度等指标衡量脑区间结构连接的特性。Zhang等[11]通过T1WI序列构建的结构脑网络发现，该网络具有“小世界”属性。Duval等[12]研究发现伴震颤的PD病人脑网络的全局效应和局部效应较正常对照组增加，脑网络的局部效应与震颤密切相关，表明脑网络拓扑属性改变与PD运动症状之间可能存在一定的对应关系，研究还发现脑网络的局部效应可能与PD特定的临床表现关系更为密切，这为后续针对性研究伴震颤的PD病人提供新的思路。房等[13]研究发现伴焦虑的PD病人额叶内侧皮质/扣带回前部、颞叶内侧（尤其海马与杏仁核）脑网络拓扑属性（集群系数、节点度、全局效率及局部效率）显著降低，表明上述区域脑网络拓扑属性的改变可能是PD病人焦虑的网络基础，可能有利于PD伴焦虑病人的后续相关药物和心理治疗。随后有文献[14-17]报道，基于sMRI的脑网络还用于评估人类电生理脑网络的发展、人脑结构的发育及衰老和神经退行性疾病中脑结构的改变[14-17]，这可能为临床疾病研究提供一种新的方法。

1.2 基于扩散张量成像（DTI）的脑结构网络 DTI是一项新的MR成像与后处理技术，其利用水分子自由扩散为基础，在不同组织中扩散差异成像，从而揭示组织病理特点。DTI主要有各向异性分数（FA）和平均扩散系数（mean diffusion,MD）2 个参数[18]。以DTI为基础构建结构性网络可以显示各脑区间的纤维连接，通过评估纤维连接的长度、强度等改变，更加直接地反映不同亚型PD病人脑网络结构的改变。

Atkinson-Clement等[19]研究发现PD病人与正常对照组相比，在黑质、胼胝体以及扣带回和颞叶中观察到FA值和MD值存在显著差异。Zheng等[20]发现PD病人执行能力的下降与FA值密切相关，且与多数额叶白质束，尤其是内囊前肢和胼胝体膝部的MD值呈负相关；记忆障碍主要涉及穹隆内MD值的改变，而语言和注意力的表现与前扣带束最显著相关。Li等[21]发现伴有抑郁的PD病人，其双侧丘脑区域FA值显著降低，且与抑郁严重程度评分呈负相关，推测丘脑可能在PD抑郁中发挥重要作用，有助于进一步了解PD抑郁症的潜在机制及脑结构的改变[22]。上述研究表明应用DTI技术显示病变脑区，可为后续脑网络的构建提供兴趣区，为不同亚型PD脑网络的拓扑属性研究提供技术基础。

以DTI技术为基础，可通过纤维追踪（包括确定性纤维追踪和概率性纤维追踪）构建PD病人结构脑网络。Aarabi等[23]研究发现PD病人扣带回、额叶、颞叶、海马旁回、嗅叶等脑区纤维连接长度显著减少。Kamagata等[24]研究发现PD病人全脑的整体连接强度显著下降，整体路径长度增加；且额颞顶叶联合运动区、边缘系统、基底神经节及丘脑区域的局部效率明显下降，提示PD病人在皮质-基底神经节-丘脑网络中存在连接中断。Galantucci等[25]发现伴MCI的PD病人脑网络全局效率明显较正常对照组降低，尤其位于右侧半球基底神经节区和额叶前部，提示PD病人认知缺陷可能与脑网络局部区域之间结构连接中断有关，从而导致大脑整合传递信息的能力缺陷。上述研究表明，以DTI为基础构建的结构性脑网络，利用纤维的可视化，可更直观显示脑白质的微观结构，为临床早期诊断PD提供帮助。

2 基于功能MRI（functional MRI,fMRI）的脑功能网络

fMRI最常用的技术为血氧水平依赖fMRI（BOLD-fMRI），通过将神经元活动与高分辨MRI相结合来获取相应脑区影像[26-27]。BOLD-fMRI一般分为 2 种：静息态 fMRI（resting-state fMRI,rs-fMRI）和任务态BOLD-fMRI。

Kwak等[28]发现未经左旋多巴治疗的PD病人，其初级和次级运动区低频振幅值增加，尤其是中前额叶皮质，在左旋多巴治疗后这些脑区低频振幅值显著降低。另有一些研究表明，通过测量BOLD信号中局部一致性的值来反映局部脑区神经元自发性活动的改变情况，如Zhou等[29]发现伴有冻结步态（freezing of gait,FOG）的PD病人左侧辅助运动区和左侧前额区域局部一致性值显著降低，提示额叶区域内神经活动减退和辅助运动区的变化可能与PD病人FOG发生有关。Prodoehl等[30]通过对震颤为主的PD病人与非震颤为主的PD病人执行握力任务，发现以非震颤为主要表现的PD病人其大脑同侧前额叶皮质背外侧、苍白球及壳核信号较以震颤为主要表现的PD病人降低。因此，利用BOLD-fMRI技术，可将PD病人相应脑区的神经元活动与血流动力学建立联系，即通过BOLD信号反映神经元活动的改变，使得PD病人在脑结构发生改变之前就有可能探测到脑功能的变化，因此有助于早期诊断PD。

2005年Salvador等[31]首次基于rs-fMRI影像构建功能性脑网络，并发现该网络具备“小世界”的拓扑属性。Shen等[32]研究发现震颤为主的PD病人左侧壳核与右侧小脑功能连接增加。Li等[33]发现伴不宁腿综合征的PD病人右中央前回和中央后回/中央回之间功能连接显著降低，且与不宁腿评分呈负相关，提示中央前后回之间感觉运动网络功能的异常可能会导致PD病人不宁腿综合征的发生，表明功能网络可能为探索PD病人不宁腿综合征的病理生理机制提供新的思路及对病程进展的评估。Lenka等[34]通过对照研究发现伴FOG的PD病人多个种子点功能连接性降低，主要表现在左顶叶皮质与大脑半球多个区域间连接减少，表明顶叶皮质功能连接的改变可能造成FOG。另有研究者[35]发现基底神经节-丘脑-皮质回路功能连接的改变可能造成PD病人不同运动症状，提示造成PD运动障碍发生发展的病理基础可能与该环路的功能重塑有关，从而有助于PD运动疗法的临床研究。

对于伴非运动症状的PD病人，蒋等[36]发现伴特发性快速眼动期睡眠行为障碍的PD病人较正常人脑功能网络的局部效率明显增加，全局效率显著下降。Huang等[10]发现伴抑郁的PD病人右侧杏仁核与额顶叶区域之间的功能连接降低，从而推测杏仁核功能可能是PD病人发生抑郁的基础。Lopes等[37]研究发现伴认知障碍的PD病人随着认知障碍的恶化，功能连接逐渐减弱，尤其是腹侧前额叶、顶叶、颞叶、枕叶皮质及基底神经节，表明随着PD病程的进展，大脑网络组织逐渐被破坏，功能脑区之间的连接也随之改变。综上，即使在轻度精神迟缓的病人中，脑功能网络能较敏感地检测到功能连接改变，为临床早期检测PD痴呆的前驱症状提供重要检测手段。