脑转移瘤原发灶来源判别的MRI研究进展

张恩龙 李媛 郎宁 赵殿江*

脑转移瘤是成人常见的中枢神经系统肿瘤，其确切发病率尚不清楚，由于各种神经影像技术的应用和全身性疾病治疗方法的改进，脑转移瘤的发病率随着病人存活时间的延长而增加[1]。脑转移瘤病人预后较差，其中位生存期仅有数月[2]。肺癌、乳腺癌和黑色素瘤是最常发生脑转移的疾病，占所有肿瘤的67%～80%[3]。有2%～14%的脑转移瘤病人在原发肿瘤发现之前就被诊断为脑转移，因此准确寻找原发肿瘤来源对临床决策及治疗预后至关重要[1]。

临床上对于原发灶的准确判别有时较困难，而MRI是评价脑肿瘤较好的影像诊断方法，通过分析不同来源的脑转移瘤MRI特征，可为逆向推测脑转移瘤来源提供依据。不同原发肿瘤来源及不同病理类型的脑转移瘤有其特定的临床规律和影像特征,如不同来源恶性肿瘤的脑转移瘤发病部位可能不同。其中，肺癌脑转移瘤的发病部位倾向于额叶、枕叶、顶叶，而乳腺癌转移更常发生在小脑[4-5]。此外，即使是同一原发肿瘤的不同病理亚型发生脑转移也可能有不同的表现，如不同病理类型肺癌脑转移的分布不同，腺癌是最常见的病理类型，其脑转移常发生在双侧额叶和小脑；小细胞肺癌的脑转移常发生在小脑和右额叶；而鳞癌最常见的转移部位是小脑[5]。与其他乳腺癌亚型相比，三阴性乳腺癌的脑转移瘤倾向于发生囊变、坏死[6]。但是，常规MRI对脑转移瘤病灶的有效检出和准确诊断的能力仍显不足。近年来，扩散加权成像（DWI）、灌注成像和磁共振波谱（MRS）成像等功能MRI以及结合医学影像和机器学习的定量处理方法——影像组学等新技术的研究越来越广泛，这些新技术提供了丰富的生理、代谢以及影像特征信息，可作为常规MRI评估的补充。本文回顾了各种功能MRI及基于MRI的影像组学在脑转移瘤原发灶判别中的研究，期望借助影像学所提供的线索，缩小原发灶鉴别诊断的范围，指导临床尽快找出原发灶。

1 功能MRI

1.1 MRS成像 MRS成像发展迅速，已广泛应用于临床诊断及实验研究，对脑肿瘤的鉴别诊断、病理分级、病理生理变化监测以及预后和疗效的判断均有重要意义[7]。其中，高分辨力魔角旋转（highresolution magic angle spinning，HR-MAS）MRS 是一种可提供完整组织生化特征的新型MRS分析方法。以往研究[8]通过应用HR-MAS对脑转移瘤代谢物的波谱特征进行分析，并利用多变量分析评价波谱特征与临床结果的相关性，实现代谢信息与临床及组织病理学相关联，结果表明基于HR-MAS可实现脑转移瘤的原发灶来源判别并预测生存期，可以对脑转移的诊治提供一定的帮助。Sjobakk等[9]利用HR-MAS分析49例不同来源的脑转移瘤病人的代谢特征，发现脂质含量与脑转移瘤坏死显著相关。甘油磷酸胆碱在黑色素瘤脑转移的水平高于结直肠癌和肺癌脑转移，而肺癌脑转移的代谢水平具有较高的异质性，表明以MRS为基础的代谢分析可作为探索脑转移瘤代谢的有用工具。另有研究[10]应用MRS鉴别非小细胞肺癌与黑色素瘤和乳腺癌的脑转移瘤，发现胆碱肌酸比值＜2.0存在于37.5%的肺癌脑转移，23.5%的乳腺癌脑转移，而黑色素瘤脑转移中则未出现，表明该方法可能有助于排除黑色素瘤脑转移。Chernov等[11]比较不同来源（肺癌、结直肠癌、乳腺癌、肾癌等）脑转移瘤的1H-MRS的代谢参数，发现肿瘤类型、强化程度和瘤周水肿范围在不同来源的脑转移瘤中差异无统计学意义，但结直肠癌脑转移瘤中脂质含量高于其他肿瘤。综上，MRS成像提供的脑肿瘤代谢信息有助于鉴别不同原发肿瘤的转移瘤，随着影像技术的不断进步以及可测定化合物的增多，MRS成像或许会成为脑转移瘤诊断的有力手段。

1.2 DWI和扩散张量成像 （DTI） DWI是一种能够无创反映活体组织内水分子微观扩散运动的成像方法，表观扩散系数（ADC）值与组织的细胞密度具有相关性。国内外应用DWI进行原发灶分类的研究较多，但结果不尽相同。有研究者[12]发现常见脑转移瘤实质区ADC值不同，肺癌、胃肠道肿瘤、乳腺癌的脑转移瘤ADC值依次升高，表明可通过ADC值推测肿瘤来源。但也有研究[13-14]表明ADC值无法用于分类原发灶或组织病理类型。Meyer等[14]通过对159例脑转移瘤病人的948个脑转移灶的多b值MRI扫描发现，非小细胞肺癌脑转移瘤的ADC值略低于乳腺癌或黑色素瘤的脑转移瘤，但差异无统计学意义。分析其原因可能是由于肿瘤出血而导致评价不准确。水分子的扩散既有速度又有方向，DTI可通过ADC和各向异性分数（FA）来量化水分子的运动特性。以往研究[15]表明DTI虽有助于鉴别胶质母细胞瘤和脑转移瘤，但在鉴别脑转移瘤的原发肿瘤病理类型方面仍具有局限性，主要原因可能是不同原发肿瘤的脑转移瘤之间存在异质性，表明DTI不是鉴别不同组织病理学类型脑转移瘤的可靠方法，活体组织检查仍然是诊断的关键。综上所述，虽然DWI可以初步预测原发灶类型，但应用DWI及DTI进行脑转移瘤诊断的研究还存在局限性，研究结果也不尽相同，今后还需进一步扩大样本量，对不同原发灶的脑转移瘤进行细化研究。

1.3 MR灌注成像 动态增强MRI（DCE-MRI）可以评估脑肿瘤的灌注、毛细血管通透性及局部血脑屏障破坏程度。通过双室药物代谢动力学模型可半定量、定量分析，定量分析常用指标包括容积转移常数（Ktrans）、速率常数（kep）、血管外细胞外容积分数（ve）及血浆容积分数（vp）等。 Hatzoglou 等[16]采用DCE-MRI定量参数对47例非小细胞肺癌和23例黑色素瘤的脑转移瘤进行回顾性研究，结果显示vp可以区分两者。Jung等[17]采用DCE-MRI鉴别胶质母细胞瘤、高血供脑转移瘤(起源于黑色素瘤)以及乏血供脑转移瘤(包括非小细胞肺癌、乳腺癌、结肠癌)，研究表明DCE-MRI具有鉴别胶质母细胞瘤、黑色素瘤转移瘤和乏血供脑转移瘤的潜力，流出期的对数斜率和信号强度时间曲线下面积是区分高血供和乏血供脑转移瘤的最佳指标。周等[18]利用动脉自旋标记MR灌注成像评价不同病理类型脑转移瘤的影像特点，发现神经内分泌癌的脑转移瘤呈明显高灌注，而肺鳞癌与小细胞肺癌的脑转移瘤的脑血流量呈等或低灌注。Zhang等[19]评估不同脑转移瘤动态磁敏感对比MRI（dynamic susceptibility contrast MRI，DSC-MRI）的灌注成像特点，通过测量肿瘤区和瘤周水肿区的相对脑血容量（relative cerebral blood volume，rCBV）、相对脑血流量（relative cerebral blood flow，rCBF）和相对平均通过时间（relative mean transmit time，rMTT） 反映脑转移瘤的血流动力学信息，发现肿瘤区rCBV、rCBF和rMTT有助于区分脑转移瘤原发灶，而瘤周区的参数在鉴别诊断方面价值有限。也有研究得出相反的结果，张等[20]对28例不同来源脑转移瘤的DSC-MR灌注成像特点进行分析，测量肿瘤实质部分及瘤周水肿区rCBV和rMTT，结果发现不同来源脑转移瘤的MR灌注曲线、伪彩图像特点均无明显差异，MR灌注成像特点趋于一致。Askaner等[21]研究也得出类似结论，表明在实体瘤区、瘤周水肿区或邻近水肿区采用CBV测量无法区分不同原发灶（肺癌、乳腺癌、黑色素瘤或胃肠道肿瘤）的脑转移瘤。综上，应用MR灌注成像的各种定量指标可以分析肿瘤的血管及血供特点，可以借助不同来源或病理类型的脑转移瘤灌注后不同的强化方式及灌注参数进行鉴别诊断，但尚需进一步明确肿瘤与瘤周区对疾病诊断的意义。

1.4 磁敏感加权成像 （susceptibility-weighted imaging，SWI） SWI是采用高分辨率、流动补偿、3D梯度回波序列进行图像采集，主要利用组织磁敏感性差异成像。有研究者[22]应用SWI对乳腺癌和黑色素瘤的脑转移瘤进行鉴别，发现多数乳腺癌（55.6%）和黑色素瘤（76.9%）的转移瘤均可出现SWI信号异常，但SWI并不能有效区分两者。另有研究者[23]采用百分比量化转移灶的瘤内磁敏感信号，借助黑色素瘤的脑转移灶具有更高比例的低信号体素，可以鉴别黑色素瘤与乳腺癌、肺癌的脑转移灶，其受试者操作特征（ROC）曲线下面积（AUC）分别为0.96和0.81。蔡等[24]对50例脑转移瘤病人进行研究，在行常规T1WI、T2WI及增强T1WI的基础上额外增加SWI序列，观察不同来源脑转移瘤转移部位、肿瘤实质信号在不同成像序列上的特征及对瘤内血管情况和出血状况进行判断，结果发现SWI对瘤内出血及肿瘤血管检出率均明显高于T1WI平扫检查，表明SWI可作为常规序列的补充，在脑转移瘤出血和血管检出方面可以发挥一定作用。也有研究者[25]探讨增强T1WI、SWI及增强SWI在不同病理类型肺癌脑转移瘤检出率方面的差异，研究纳入55例肺癌（鳞癌16例、腺癌25例、小细胞癌14例）脑转移病人，结果显示增强T1WI、SWI、增强SWI对鳞癌脑转移瘤检出率差异无统计学意义，而对腺癌、小细胞癌脑转移瘤检出率差异有统计学意义，表明增强SWI可作为常规增强和SWI的有效补充，可提高多种病理类型肺癌脑转移瘤的检出率。综上，SWI是常规序列的有效补充，而增强SWI兼顾了SWI和增强T1WI两序列的优点；但是，由于SWI特殊的成像方式，可能会延长检查时间，增加出现运动伪影的可能性。

2 影像组学

近年影像组学被证明是一种可以提高诊断准确性、预测肿瘤疗效及预后的有价值方法。影像组学通过提取医学图像中的大量数据进行分析以增强决策支持[26]，包括图像采集、图像分割或数据挖掘等过程，但其研究重点是定量描述影像特征的提取[27]。通过纹理分析得到的影像特征可以被识别为潜在的重要影像生物学标志物。纹理分析应用数学方法来评估图像中灰度模式和像素之间的相互关系，量化了肉眼难以观察到的内在异质性[28]。多项以增强T1WI为影像基础的纹理分析方法已经成功地应用于脑转移瘤的研究，有研究者[29-30]利用纹理分析技术可以识别脑转移瘤的原发灶，并显示不同原发肿瘤的脑转移瘤之间的差异。Ortiz-Ramón等[31]通过对38例不同来源（肺癌、黑色素瘤及乳腺癌）的脑转移瘤病人共67个脑转移灶的纹理特征进行分析，发现3D纹理特征比2D纹理特征具有更强的鉴别能力，可以更准确地捕获组织异质性，适合于从乳腺癌和黑色素瘤中区分肺癌脑转移，AUC均达到0.96，但鉴别乳腺癌和黑色素瘤两者脑转移的结果并不满意，AUC仅为0.61。Beresova等[32]同样研究了2D和3D纹理分析在肺癌和乳腺癌的脑转移之间的差异，通过手动勾画增强T1WI影像上58个脑转移灶生成局部二值模式图，基于直方图（最小值、最大值、平均值、标准差和方差）和共现矩阵（对比度、相关性、能量、熵和均质性）的2D和3D纹理分析均在增强T1WI和局部二值模式图上进行，结果显示熵和能量2个纹理特征在2种肿瘤类型中有显著差异。也有研究者[33]分析脑结构与脑转移的关系，提出一种预测非小细胞肺癌病人发生脑转移时间的模型，基于体素将MRI影像分为脑脊液区、白质区、灰质区，采用自动解剖标记模板从灰质区提取116个脑区，采用最小绝对收缩和选择算子方法分析MRI特征及脑转移发生时间的关系，预测病人6个月内发生脑转移的准确度、敏感度和特异度分别为70%、75%、66%，1年内发生脑转移的预测准确度、敏感度和特异度分别为74%、82%、60%，表明提取的脑灰质区特征与脑转移发生的时间相关，基于MRI数据建立的预测模型可以在6个月或1年内可靠预测脑转移发生，有助于治疗方案的时间规划。另有研究[34]纳入了接受立体定向放射治疗的38例非小细胞肺癌脑转移病人，通过对病人MRI影像进行纹理分析（平均值、标准差、偏度、峰度、熵值和均匀性）以评价无进展生存率、脑转移进展的方式（局部进展和/或新转移）以及总生存率，结果发现熵和均匀性与局部进展显著相关，而峰度与局部进展和新的脑转移显著相关。Kniep等[35]为探讨应用机器学习对不同脑转移瘤的MRI影像组学特征预测肿瘤类型的可行性，回顾性分析189例不同原发肿瘤（乳腺癌、肺癌、胃肠道肿瘤和黑色素瘤）脑转移瘤病人658个脑转移灶的T1WI、增强T1WI、液体衰减反转恢复（FLAIR）影像的影像组学特征，采用随机森林机器学习算法对1 423个定量图像特征和基本临床数据进行分析，并将分类器的性能与2名影像医师各自的传统阅片预测结果进行比较，结果显示使用图像特征和基本临床数据 （年龄和性别）进行分类的AUC范围为0.64～0.82，而且机器学习的预测性能优于影像医师，表明基于影像组学的脑转移瘤病理类型预测可减少影像医师的诊断工作量，缩短识别原发灶时间。因此，通过不断提高机器学习的预测准确率，影像组学将会成为传统有创性脑组织活检的可靠替代方法。

3 小结及局限性

综上所述，多项研究证实传统的功能MRI及新兴的影像组学技术均可以初步鉴别脑转移瘤原发灶或病理类型。由于传统影像诊断会受到诊断医师主观因素及临床经验的影响，导致同一成像方法在不同研究中会出现不同的结果，同时其诊断准确率还有待提高。而基于原始图像进行分析的影像组学则具有更高的诊断准确率，但其处于初步研究阶段，尚存在诸多局限性：①构建和测试预测模型的样本量不足；②大多数研究只纳入了脑转移瘤最常见的原发肿瘤，而其他来源的脑转移瘤（如来自肾癌、结直肠癌及其他少见肿瘤）尚未进行研究；③大多数研究为单中心研究，诊断模型的预测可靠性不足。今后需要进一步扩大研究范围、增加样本量，细化样本分类，将所有可能的原发肿瘤都纳入研究，建立可靠的预测模型，不断提高预测准确率。随着MRI及计算机技术的不断进步，影像组学在脑转移瘤中的应用将具有广阔前景。