儿童智力障碍的MRI研究进展与挑战

谭建霞 江林 马学进 李仕广

智力障碍(intellectual disability,ID)又称智力低下或精神发育迟滞，是一种智力及适应能力方面存在缺陷的广义神经精神障碍[1-2]。其中，发生在5岁以下无法参加标准化测试的儿童时，称为全面发育迟缓（global developmental delay,GDD）。 ID是儿童残疾的主要原因之一，国外报道的患病率为1%～3%，我国为0.75%[3-6]。在临床上，ID可分为综合征性 ID（syndromic intellectual disability,S-ID）和非综合征性ID（non-syndromic intellectual disability,NSID）两类，由于病因较复杂，其发生既有外在环境因素又有内在遗传因素参与[7]，很难采取有效的防治措施。MRI能在体研究人脑微结构、脑功能及脑代谢，是一种研究神经精神疾病发病机制的重要手段，目前已用于儿童ID的研究。本文对常规MRI、三维 T1加权成像 （three-dimensional T1weighted imaging,3D-T1WI）、扩散张量成像（DTI）、功能磁共振成像（fMRI）及磁共振波谱（MRS）技术应用于ID的研究现状及其存在的困难进行分析，以期探寻破题思路。

1 MRI在ID中的应用

1.1 常规MRI 2003年Sotoares等[8]通过对30例非特异性ID患儿的常规MRI研究发现，ID患儿存在胼胝体发育不良、透明隔腔形成、脑室扩大、大脑皮质发育不良、小脑蚓部发育不全、小脑和/或蚓状叶紊乱、后颅窝蛛网膜下腔增大，20%的ID儿童存在小脑皮质发育不良。之后，有多项研究[9-11]也发现ID患儿存在侧脑室扩大和脑室不对称、脑室周围白质软化、蛛网膜囊肿、胼胝体局部变薄、小脑裂扩大等脑结构异常。印等[12]对120例1～5岁GDD患儿的常规MRI研究发现，1～3岁GDD患儿的胼胝体膝部及体部较同龄健康儿童的变薄。尽管已有的研究证明ID患儿存在脑结构异常，但目前仍有近半数ID患儿病因不明，且常规神经影像检查显示正常[13-14]。

鉴于ID的病因多种多样，对于一部分患儿，诸如先天遗传所致脑结构畸形，围产期缺血缺氧、颅内感染等原因所致的脑结构损伤，脑结构的异常被公认为是ID发病的病理生理基础；而另一部分患儿，其脑结构常规神经影像检查无明显异常，ID发病是否存在脑微观结构异常，亟待探明。

1.2 3D-T1WI3D-T1WI采用三维容积扫描，空间分辨率高，具有良好的组织对比度，能够实现在亚毫米级别显示脑结构，是一种评估大脑微结构的手段。Shaw等[15]利用3D-T1WI对正常儿童和青少年智力与皮质厚度相关性的纵向研究，发现在儿童早期，智力和皮质厚度之间呈显著负相关，而随着年龄不断增长，两者逐渐呈正相关。Aukema等[16]的研究也表明胼胝体结构的完整性与智力相关。这些研究提示脑结构与智力存在相关性，因此ID患儿很可能存在脑结构的异常。Erbetta等[17]对41例NS-ID患儿的3D-T1WI研究发现，约12.2%的NS-ID患儿存在胼胝体发育不良。Mannerkoski等[18]采用3DT1WI的研究显示，119例接受全日制特殊教育的ID儿童与43名年龄匹配健康对照对比，存在整体脑白质、脑脊液和总脑体积缩小，双侧腹侧和背侧前扣带回灰质体积增大，而左侧丘脑和小脑半球灰质体积缩小。袁等[19]对比21例病因不明且常规影像检查正常的ID儿童与30例健康对照发现，患儿的脑灰质存在发育异常，其脑灰质容积总量明显大于健康对照儿童，患儿额叶-丘脑环路的脑灰质容积增加。这些研究证明，即使ID患儿的脑宏观结构正常，也可能存在微观结构的异常。

1.3 DTI DTI是目前唯一能在活体人脑组织显示白质纤维束的走行、排列、紧密度、髓鞘化等信息的无创性检查方法，能够利用水分子扩散各向异性进行成像来反映活体组织水分子交换的情况。DTI通过测量脑白质束各向异性分数（FA）值观察成像体素水平脑白质纤维束完整性与方向性，可在常规影像学方法显示宏观结构改变之前更早地发现脑白质纤维束微结构病理改变。DTI另一个参数表观扩散系数（ADC）值可量化分析脑内微观病变，其大小取决于组织细胞结构与密度以及水分子在其中的状态，升高表明扩散增加、组织破坏和水含量增加[20]，实现了分子水平微结构分析。

郭等[21]利用DTI技术分析了45例ID患儿大脑皮质脊髓束、枕额束、扣带束、胼胝体束后发现，多数ID患儿存在上述的一个或多个结构FA值异常，提示大脑白质纤维束发育异常可能参与了ID的发病机制，尤其是额枕束、扣带束发育异常与ID发病机制密切相关。一项关于智力发育与白质微结构相关性的DTI研究也表明，白质微结构的FA值与青少年的语言能力和操作能力呈显著正相关，主要表现在双侧上纵束、左侧丘脑前束和扣带回区域[22]。此外，Pardini等[23]对10例智力低下的低功能自闭症男孩和10例年龄匹配的健康男孩进行研究，发现在自闭症组中较低的FA值与较低的智商（intelligence quotient,IQ）得分相关，低IQ患儿表现出更多的眶额皮质白质网络受损，指出了智力障碍的严重程度和白质改变程度之间的关系。李等[24]通过研究发现，2~12岁ID/GDD儿童深、浅部白质及深部灰质核团ADC值随年龄增大而降低，其中4~6岁患儿上述结构及浅部灰质ADC值随ID严重程度升高而升高，提示ADC值能够反映常规颅脑MRI正常的ID/GDD儿童各脑区细微结构变化，可作为ID/GDD患儿早期定量诊断的客观依据。DTI的上述研究表明，ID患儿确实存在脑的微结构异常。

1.4 fMRIfMRI通过探测脑区活动中局部血氧水平改变所致的脑区顺磁性改变，从而间接评价脑功能。低频振荡振幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）、 局部一致性 （regional homogeneity，ReHo）和小世界网络属性是重要的评价指标，可作为疾病早期发现或预后评估的依据，已用于探测ID患儿脑区功能改变。

李等[25]对10例ID患儿及25名健康对照进行静息态fMRI研究，发现ID患儿左额中回、额下回、颞上回和岛叶、右中扣带回、后扣带回、缘上回和顶下小叶ReHo值显著减低，左枕中回和楔叶、右枕中回、楔叶和舌回、右楔前叶、左中央前回和中央后回ReHo值显著增高，结果表明ID很可能存在脑功能异常。然而，到目前为止，儿童神经精神及认知领域的MRI研究主要集中于存在智力低下的其他神经精神疾病中，如脆性X综合征、癫、抑郁症、注意缺陷多动障碍等[26]，对于ID的fMRI研究尚少。

1.5 MRS MRS是一种目前唯一能活体定量或半定量检测脑代谢物含量的无创、无辐射、无需外源性示踪剂的成像技术，可以检测包括N-乙酰天门冬氨酸（N-acetyl aspartate,NAA）、胆碱（choline,Cho）、肌酸（creatine,Cr）、肌醇（myo-inositol,MI）等重要代谢物质浓度，它们被认为与一系列认知功能障碍和很多慢性疾病的心理测量和临床表现有关[27]。

Filippi等[28]对14例常规颅脑MRI正常的GDD儿童进行MRS研究，选取额叶、顶枕叶皮质下白质作为兴趣区，结果显示2岁以上的7例GDD患儿NAA/Cr比值较正常对照组明显降低，而Cho/Cr比值明显升高，提示2岁以上GDD患儿脑内可能存在髓鞘形成不良、轴突密度减低、神经元减少等情况。另有Fayed等[29]进行MRS研究发现，GDD患儿左侧半卵圆区 NAA/Cr、NAA/Cho、NAA/MI 比值较正常对照组均明显降低，研究结果也提示了NAA/Cr减低可能是发育迟缓的诊断标志，提示发育迟缓患儿脑内存在髓鞘化落后。与上述研究结论不同，国外有研究[30]对48例0.5~13岁不明原因发育迟缓儿童进行了MRS相关分析，选择深层白质和中央白质作为兴趣区，结果显示发育迟缓严重程度与代谢物（尤其是NAA）浓度之间无明显相关性。同样，国内朱等[31]通过对66例1~5岁常规颅脑MRI无明显异常的GDD儿童进行了研究，发现GDD儿童双侧 额 叶 白 质 以 及 海 马 区 NAA/Cr、Cho/Cr、NAA/（Cho+Cr）比值水平与患儿智力低下严重程度和认知功能之间无显著相关性。因此，过去ID患儿的MRS研究结果存在差异的原因可能与不同研究中被试患儿样本数量及年龄段、选取的兴趣区不同等有关。这些研究为ID的代谢状态评价做出了具有建设性的尝试。

2 MRI在ID研究中的挑战

常规 MRI、3D-T1WI、DTI、fMRI及 MRS 技术是目前神经精神疾病的脑结构、功能及代谢研究的主要手段，但目前罕见利用这些方法对ID的研究报道。可能是由于MRI在ID患儿中的应用受限，且被试纳入有一定的困难。

2.1 MRI在ID研究中的局限性 现有ID患儿的MRI研究多为小样本，其研究结果的统计效力和可重复性有限。可能因抽样人群、评价工具、研究技术的差异，MRI上检测到的结构异常率在文献中差异很大。早期MRI评估儿童ID的作用目前没有形成共识，多数研究者建议对于有发育障碍的儿童，只有当其他临床症状或体征指向神经发育障碍（如癫、退行性变、大/小头畸形）或综合征（如神经皮肤症状、先天性畸形）时才会考虑MRI检查[32-33]。Murias等[34]总结发育迟缓儿童的MRI研究发现，结构异常的报道率为0~98%，大部分研究未分析MRI阴性结果在诊断中的价值。此外，MRI检查时噪声较大、空间狭小且时间相对较长，常使儿童焦虑、害怕，最终无法配合检查。严重智力落后的患儿进行MRI检查时常需要麻醉或镇静[35]，而大多家长往往不愿让孩子接受麻醉，且麻醉本质上也增加了其风险。因此，对ID患儿进行MRI检查较为困难。Nordahl等[36]利用应用行为分析原理，在MRI检查前对4岁以上儿童进行心理辅导、指导参观以及模拟扫描，可极大缓解儿童检查时的恐惧，从而使自闭症并ID儿童在不使用镇静剂的情况下获得高质量MR影像。

虽然MRI应用在ID儿童研究中尚存在困难，但其在儿童神经系统发育、神经精神疾病及认知神经科学等多个领域取得了进展；有研究[37-38]证实儿童智力水平主要与涉及智能活动成熟的额叶区域的皮质发育轨迹相关，且颞叶和额叶区域的大脑结构网络局部效率越高，智力得分越高，而不同认知功能与其对应脑区结构发育也具有相关性。MRI为研究ID的病理生理机制提供了客观的理论依据，其在ID未来研究中具有很好的应用前景。

2.2 ID被试纳入的困难性 ID具有高度临床及病因异质性，其遗传学基础复杂，涉及基因较多，且至少有半数病人的病因仍无法解释[39]。ID分为S-ID和NS-ID两类。S-ID可合并脆性X综合征、唐氏综合征、雷特综合征和自闭症谱系障碍等疾病，其发病涉及多种多样的神经生物学过程和特点，发病机制复杂。NS-ID指缺乏其他已知病理基础，即不存在形态学、放射学和代谢方面异常的ID，占ID的大多数[40]。在临床工作中，ID患儿多系S-ID来就诊，临床医生常将其归入S-ID所合并的神经精神疾病中，不利于被试的纳入。而NS-ID儿童因仅存在认知障碍，日常生活中多表现为学习成绩差、逻辑思维和动手能力不强等，但这些表现常被家长忽视而未能及时就医，因而导致ID被试纳入的困难。

NS-ID的神经生物学基础较S-ID相对简单，因此研究NS-ID更有利于解释认知、智力和记忆损伤的病理生理机制，从而揭示ID的发病机制，这也将是ID研究的一个很好的方向。因此，参照ID遗传学研究的患儿样本纯化方式，将NS-ID作为研究对象，尽可能排除其他综合征因素的影响，可能是利用MRI新技术对ID进行研究样本分类纯化的最佳选择。

3 小结

ID起病原因复杂，涉及遗传基础广泛，临床表现多样。目前研究主要集中在遗传、流行病学、康复治疗等领域。国内外对于ID（特别是NS-ID）的影像研究报道较少，可能与对ID的认识及重视程度不够、ID样本的纯化较为复杂以及ID的病因诊断流程不规范有关。随着认知相关MRI脑灰/白质结构、功能及代谢研究的广泛开展，将为ID的临床早期诊疗及疾病监测提供更多帮助。在未来，对于NSID的横向或纵向研究以及治疗后干预研究将是很好的研究方向。ID儿童脑结构、代谢及功能影像与遗传研究相结合将有助于揭示ID的潜在功能生物学特性，更好地揭示其病理生理机制，或许能作为诊断和评估ID预后的一项综合评价方法。