结直肠息肉高危因素的研究进展

结直肠息肉是结直肠黏膜上突向肠腔的隆起性病变，在未确定病理类型前统称为息肉[1]。依据病理类型可分为腺瘤性和非腺瘤性息肉，腺瘤性息肉包括管状腺瘤、绒毛状腺瘤以及管状绒毛状腺瘤，非腺瘤性息肉包括炎性息肉、增生性息肉、错构瘤性息肉，其中腺瘤性息肉是临床常见的病理类型，也是结直肠癌(CRC)的癌前病变[2]。

在恶性肿瘤中，CRC的发病率居第3位，病死率居第2位[3]。在低收入地区，CRC的发病率和病死率不断升高[4]。腺瘤—肿瘤演变模型被认为是CRC的发病模式之一[2]。该模型认为，从腺瘤性息肉发展至肿瘤一般需要10年[5]。腺瘤性息肉癌变与腺瘤的种类、大小、数量、是否带蒂、生长部位、患者的年龄等多种因素有关。腺瘤体积大、绒毛状成分多、多发、无蒂、位于左侧结肠以及高龄患者具有更高的癌变风险。但相关因素并不明确，若能筛选出息肉癌变的危险因素，做到及早预防和治疗，可有效降低CRC的发病率和复发率。

1 基因与遗传

遗传易感性在结直肠息肉的发生中具有重要作用，有家族肿瘤史或遗传倾向的患者被认为是结直肠息肉发生的高危人群。有2%～5%的结肠癌与遗传因素直接相关，包括Lynch综合征、家族性腺瘤性息肉病、MUTYH相关性息肉病、Peutz-Jeghers综合征、幼年性息肉综合征、Cowden综合征和PTEN错构瘤综合征等[6]。多数CRC的癌变有基因遗传的演进模型，约有25个影响体细胞突变的基因是肿瘤演变的主要驱动因素，但85%左右的CRC被认为在每1个肿瘤发生时平均出现60个突变，这一数量超过了因主要驱动基因突变而启动的腺瘤—肿瘤的序列[7]。在这一过程中, 最早出现的是正常结直肠黏膜中抑癌基因APC的失活，正常情况下，该等位基因可抑制肿瘤生长，当该基因出现失活或发生突变时，对肿瘤的抑制作用消失，从而诱导癌前状态腺瘤的产生。随后癌基因KRAS激活，SMAD4和p53肿瘤蛋白(TP53)等基因依次发生失活，使腺瘤逐渐癌变，这一模型被称为“腺瘤—肿瘤序贯模型”。这些基因突变的累积通过调节细胞增殖、分化和凋亡通路从而驱动结直肠细胞的癌变，如调节Wnt/β-catenin通路、转化生长因子-β、磷脂酰肌醇3-激酶、TP53、表皮生长因子受体和下游的RAS-MAPK通路等[8]。

结直肠细胞癌变的过程中有着“腺瘤—肿瘤序贯模型”驱动性通路改变，多数是通过染色体不稳定途径发展而来的，该途径与APC、TP53、SMAD4和KRAS基因的突变有关。微卫星不稳定性 (MSI)在遗传性非息肉病性CRC中较为明显，错配修复基因种系突变而使DNA修复缺陷导致MSI[9]；CpG岛甲基化表型 (CIMP)具有高频的BRAF基因突变[10]，CIMP可作为CRC的独立预后标志物。

2 年龄、种族和性别

与基因遗传相似的不可控因素还包括年龄、性别和种族。随着患者年龄的增长，患有较大的、高级别腺瘤的风险将逐渐升高，一般在50岁之后升高趋势较为明显[11]。在50岁或以上无症状的男性中，结直肠腺瘤的检出率高达30%[12]。一项前瞻性研究发现，息肉的发生与种族相关，在50～65岁之间，黑人的患病率高于白人；在50～80岁之间，白人的患病率高于西班牙裔人[11]。多数研究认为，男性结直肠息肉的患病风险高于女性[1,11]，这可能与男女在肥胖、烟酒、饮食、生活习惯等方面的特点有关。然而，在对65岁以上人群的研究中发现，女性CRC的发病率和病死率高于男性，且与远端结肠癌相比，女性患近端结肠癌的风险更高，侵袭性更强[13]。也有研究者认为，结直肠息肉和肿瘤的发生发展在男性和女性中的差异可能与性激素相关。Stevanato等[14]的对照实验结果显示，结肠肿瘤的易感性与雌激素受体-β(ER-β)的表达差异相关，这与先前Williams等[15]的研究结论一致，该研究认为ER-β的表达与结直肠肿瘤的发生和发展呈负相关，并能介导保护作用。

3 饮食因素和生活习惯

饮食因素和生活习惯与结直肠息肉及肿瘤的发病关系一直是研究热点。Van Blarigan等[16]根据患者的体质指数，蔬菜、水果、全谷类食品和红肉的摄入量为每例患者进行美国癌症协会(ACS)指导评分，结果显示诊断时处于病情中期的CRC患者，若生活方式符合ACS指导原则，其术后5年生存率可从76%提高至85%，死亡风险相对下降了42%，并且无复发生存期更长。

有研究表明低蛋白饮食对结直肠息肉具有保护作用。Rubio-Patino等[17]发现低蛋白饮食可以激活IRE1α/RIG1信号通路，诱导内质网中的未折叠蛋白反应，从而杀死病变细胞。Maddocks等[18]在动物模型中的研究表明，不含丝氨酸和甘氨酸的饮食可使CRC小鼠的生存率升高50%，进而推测该饮食结构在人群中可能存在相似的作用，但目前尚无低蛋白饮食(包括低丝氨酸、甘氨酸饮食等)的推荐摄入量。

饮食因素是结直肠息肉发生的可控因素，如吸烟、饮酒、肥胖、高脂肪饮食和红肉的高摄入均会使结直肠息肉的发生风险升高，而低蛋白饮食、蔬菜水果摄入增多、体力运动增加与结直肠息肉的发生呈负相关[16-17]。通过研究这些可控因素，指导生活饮食习惯，可降低结直肠息肉的发生。

4 化学性药物

近年来，很多研究者致力于探讨化学性药物对CRC的预防效果。阿司匹林被认为是CRC的保护因子，长期服用小剂量阿司匹林可以降低腺瘤和CRC的发病率。目前在美国，阿司匹林被推荐用于50～59岁患者的CRC一级预防用药[19]。阿司匹林可显著降低CRC的发病率，且阿司匹林的保护作用主要取决于CRC组织中环氧合酶-2(COX-2)的表达水平[20]。Cuzick等[21]指出阿司匹林至少服用3年后才能显现出对CRC的影响，并且在长期服用后再停止，阿司匹林带来的益处仍可持续数年。Noreen等[22]报道，长期服用阿司匹林对DNA甲基化有50%的抑制作用，常规使用可通过稳定基因启动子的DNA甲基化来控制肿瘤关键通路的基因，为预防CRC的进展提供了新思路。二十碳五烯酸(EPA)能减少家族性多发性结肠息肉病患者结肠中腺瘤的数目，并减小体积[23-24]。Hull等[25]发现，EPA以及阿司匹林均不能减少CRC癌前腺瘤的患病人数，但可减少人均腺瘤数目。Cheung等[26]提出，他汀类药物可降低非进展期腺瘤发展为CRC的风险。

目前中国关于化学性药物对结直肠腺瘤性息肉发生和复发的影响，以及剂量相关的不良反应的临床研究尚不多见，今后仍需大量的临床研究验证化学性药物与结直肠腺瘤性息肉的相关性，并根据结直肠腺瘤的位置和亚型进行分层，以进行更精确、更安全有效的预防。

5 胆囊疾病

胆囊息肉与CRC可能存在相同的高危因素，如年龄、肥胖和代谢异常等，但胆囊息肉与结直肠息肉的相关性目前尚未形成统一结论。Lee等[27]在研究中提到胆囊息肉与CRC的风险无关，但更多研究者认为胆囊息肉是结直肠腺瘤的可能危险因素[28-30]。Hong等[30]认为胆囊息肉与CRC显著相关，尤其是当胆囊息肉≥5 mm时，多元回归分析显示胆囊息肉是CRC的独立危险因素。一项以台湾人群为研究对象的报道显示，调整混杂因素后，胆囊息肉与结直肠腺瘤之间存在正相关，且性别差异对于胆囊病变与结直肠腺瘤之间的关系具有重要作用[31]。该研究发现，胆囊息肉和胆囊结石均与男性结直肠腺瘤风险升高有关，而与女性无关，但该研究的受试者均来源于单一地区，所以仍需要大量临床研究明确性别差异对胆囊病变与CRC相关性的影响。

结直肠息肉与CRC之间的腺瘤—肿瘤演变规律，可为临床进一步研究胆囊病变对CRC发生发展的影响提供线索和依据。对超声检查证实有胆囊疾病的患者建议尽早行结肠镜检查，达到结直肠疾病的早诊断和早治疗的目的。

6 肠道微生物

肠道菌群是肠道的重要组成部分，构成肠道微生态平衡。研究表明，微生物可通过氧化应激、遗传毒性、宿主免疫紊乱和慢性炎性反应等途径导致肿瘤发生。Yu等[32]通过对粪便样品进行宏基因组测序，证实了肠道微生物群与CRC之间的关联，且指出特定微生物如具核梭杆菌、消化链球菌、大肠杆菌、脆弱拟杆菌等参与了CRC的进展。陆颖影等[33]通过高通量测序分析发现结肠腺瘤患者的肠道黏膜菌群结构发生了显著变化，其中链球菌属、假单胞菌属等丰度升高，而肠球菌属、杆菌属丰度明显降低。Kuugbee等[34]研究发现，益生菌可通过改变肠道微生物群，降低肿瘤发生率，抑制CRC的发展。

肠道菌群稳态失调可能在CRC的发生、发展过程中发挥重要的作用，临床上可通过研究肠道菌群变化，为预防和治疗肠道腺瘤及癌变提供靶点。但肠道菌群与CRC进展的确切机制尚无统一的结论，仍需大量研究探讨肠道微生物与结直肠息肉或CRC进展的相关机制。目前，多数关于肠道菌群对结直肠息肉的影响的研究是在动物模型或体外进行的，因此，为结直肠息肉患者构建肠道微生态平衡是否能降低CRC的发生率和复发率，仍需大量临床试验进一步验证。

7 结语

结直肠息肉是较为常见的消化系统疾病，近年来其发病率和复发率呈逐年升高趋势。结直肠息肉患者的临床表现缺乏特异性，在早期不容易发现，这与目前尚未明确其发生、发展的高危因素以及缺乏结直肠息肉明确的筛查方案有关，因此，有针对性地开展高危因素筛查显得尤为重要。目前研究指出，基因突变、男性、年龄>50岁、种族差异、胆囊息肉以及肠道菌群失调等与结直肠息肉的发生和发展呈正相关，而低蛋白饮食、高纤维低脂肪饮食以及阿司匹林等与其发生、发展呈负相关。