二甲双胍联合阿帕替尼治疗中晚期胃癌患者的疗效及对肠道菌群的影响

胃癌是全球第5大常见的恶性肿瘤，早期临床症状不明显，诊断难度较大，大多数患者确诊时疾病已进展至中晚期，直接威胁患者的健康和生命[1-2]。中晚期胃癌患者常见的化学治疗方案为紫杉醇+顺铂+5-氟尿嘧啶，多数患者可从中获益[3]，但中晚期胃癌患者的病情复杂，化学治疗方案的疗效有待进一步提高。目前，应用靶向药物治疗胃癌已显现出明显优势。阿帕替尼是一种新型的口服靶向治疗药物，主要通过抑制血管内皮生长因子受体2(VEGFR-2)而抑制血管生长，进而发挥抑制肿瘤生长的作用，该药物对二线及二线以上化学治疗失败的恶性肿瘤患者具有较好的疗效[4]。有研究发现，与健康人群相比，胃癌患者存在肠道菌群紊乱，提示肠道菌群紊乱在胃癌的发生过程中可能起一定作用[5]，且化学治疗药物会进一步加重胃癌患者的肠道菌群紊乱。因此，在药物治疗胃癌的同时，调节肠道菌群紊乱具有积极的临床意义。二甲双胍是一种小分子药物，具有抗肿瘤作用，而且能够调节肠道菌群紊乱[6]。目前有关联合应用二甲双胍和阿帕替尼治疗中晚期胃癌的报道较少。本研究旨在探讨二甲双胍联合阿帕替尼治疗中晚期胃癌的疗效，以及两者对患者肠道菌群的影响，以期为临床治疗提供一定参考依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2017年1月至2018年9月于四川省自贡市第一人民医院肿瘤科治疗的122例中晚期胃癌患者作为观察对象，回顾性分析其临床资料，按照治疗方案分为对照组(58例)和观察组(64例)。纳入标准：(1)经病理学确诊为胃癌；(2)TNM分期为Ⅲ～Ⅳ期，具有可测量的肿瘤病灶；(3)无手术适应证。排除标准：(1)合并血液系统疾病、自身免疫系统疾病、急慢性感染性疾病；(2)严重心肺、肝肾功能不全；(3)存在相关药物禁忌证；(4)临床资料不全。对照组中男性34例，女性24例，年龄为43～76岁，平均为(55.4±11.2)岁；病理类型：低分化腺癌30例，高分化腺癌15例，印戎细胞癌9例，黏液腺癌4例。观察组中男性40例，女性24例，年龄为42～77岁，平均为(56.3±11.7)岁；病理类型：低分化腺癌32例，高分化腺癌15例，印戎细胞癌11例，黏液腺癌6例。经统计学分析显示，对照组和观察组患者的基线资料差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法

所有中晚期胃癌患者均给予紫杉醇+顺铂+5-氟尿嘧啶进行化学治疗，21 d为1个周期，共2个周期。在此基础上，对照组给予阿帕替尼治疗，给药方案：甲磺酸阿帕替尼片(由江苏恒瑞医药股份有限公司生产，批号20161210)850 mg，口服，1次/d，连续口服4周。观察组给予二甲双胍联合阿帕替尼治疗，给药方案：盐酸二甲双胍片(由北京四环制药有限公司生产，批号20161114)0.25 g，口服，3次/d，连续口服4周，阿帕替尼给药方案同对照组。

1.3 疗效评价及观察指标

分别于治疗前、药物治疗结束时及治疗结束后4周进行CT检查，测量肿瘤病灶大小，根据治疗前后肿瘤病灶变化情况进行疗效评价，共分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和恶化(PD)4个标准，当患者评价为CR和PR时视为短期治疗有效。

于治疗前及药物治疗结束时，抽取患者静脉血，分离血清，采用化学发光免疫法检测并比较糖链抗原(CA)19-9、CA242和癌胚抗原(CEA)的表达水平。

在治疗过程中，观察并比较两组患者的不良反应发生情况。不良反应分级标准如下所示：蛋白尿：Ⅰ度，<0.3 g/100 mL；Ⅱ度，0.3～1.0 g/100 mL；Ⅲ度，>1.0 g/100 mL；Ⅳ度，出现肾病综合征。高血压：Ⅰ度， 140/90～159/99 mmHg(1 mmHg=0.13 kPa)；Ⅱ度，160/100～179/109 mmHg；Ⅲ度，>179/109 mmHg；Ⅳ度，出现高血压急症。白细胞减少：Ⅰ度，(3.0～3.9)×109/L；Ⅱ度，(2.0～2.9)×109/L；Ⅲ度，(1.0～1.9)×109/L；Ⅳ度，<1.0×109/L。出血：Ⅰ度，淤点；Ⅱ度，轻度失血；Ⅲ度，明显失血；Ⅳ度，严重失血。手足皮肤反应：Ⅰ度，红斑；Ⅱ度，干性脱皮、水疱、瘙痒；Ⅲ度，湿性皮炎、溃疡；Ⅳ度，剥脱性皮炎、坏死。胃肠道反应：Ⅰ度，恶心、短暂的腹痛腹泻(≤2 d)；Ⅱ度，暂时性呕吐、能够忍受的腹痛腹泻(>2 d)；Ⅲ度，呕吐、不能忍受的腹痛腹泻，需要治疗；Ⅳ度，难以控制的呕吐、血性腹泻。

于治疗前及药物治疗结束时，收集粪便标本3～5 g，置于无菌瓶中，根据不同细菌的适宜生长环境选择适宜的培养基平板，进行细菌培养，然后计算培养后的粪便稀释液中的细菌含量，采用log10n表示每克粪便中的细菌含量(双歧杆菌、乳酸杆菌、肠球菌、大肠杆菌)。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 短期疗效比较

对122例中晚期胃癌患者进行短期疗效评价，结果显示对照组和观察组患者的短期总有效率差异无统计学意义(63.8%比75.0%，P>0.05)。详见表1。

2.2 两组患者血清肿瘤标志物水平比较

治疗前，两组患者的血清CA19-9、CA242、CEA表达水平的差异均无统计学意义(P均>0.05)。与治疗前相比，治疗后两组患者的血清CA19-9、CA242、CEA的表达水平均降低(P均<0.05)。与对照组相比，观察组患者治疗后血清CA19-9、CA242、CEA的表达水平显著降低，差异具有统计学意义(P均<0.05)。详见表2。

表1 两组患者的短期疗效比较/例(%)

注：与对照组相比，aP>0.05

表2 两组患者治疗前后的血清肿瘤标志物水平比较(mg/L，)

注：与治疗前相比，aP<0.05；与对照组相比，bP<0.05

2.3 不良反应比较

药物治疗过程中，与对照组相比，观察组患者Ⅰ～Ⅱ度胃肠道反应的发生率升高(P<0.05)，而蛋白尿、高血压、白细胞减少、出血、手足皮肤反应及Ⅲ～Ⅳ度胃肠道反应的发生率组间比较显示，差异无统计学意义(P均>0.05)。胃肠道反应方面，对照组出现Ⅰ～Ⅱ度恶心、呕吐5例，腹痛2例，腹泻1例；观察组出现Ⅰ～Ⅱ度恶心、呕吐10例，腹痛6例，腹泻3例，Ⅲ～Ⅳ度恶心、呕吐1例。详见表3。

表3 两组患者的不良反应比较/例

注：与对照组相比，aP<0.05

2.4 肠道菌群含量比较

治疗前，对照组和观察组患者肠道的双歧杆菌、乳酸杆菌、肠球菌及大肠杆菌含量的差异均无统计学意义(P均>0.05)。治疗后，对照组患者双歧杆菌、乳酸杆菌含量减少，而肠球菌、大肠杆菌含量增加；观察组患者双歧杆菌、乳酸杆菌含量增加，而肠球菌、大肠杆菌含量减少(P均<0.05)。与对照组相比，观察组患者治疗后双歧杆菌、乳酸杆菌含量增加，而肠球菌、大肠杆菌含量减少，组间比较差异均有统计学意义(P均<0.05)。详见表4。

表4 两组患者治疗前后肠道菌群含量比较(CFU/mL，)

注：与治疗前相比，aP<0.05；与对照组相比，bP<0.05

3 讨论

胃癌是中国高发的消化系统恶性肿瘤，发病率逐年上升，且表现出年轻化趋势，严重威胁患者的健康和生命[7]。遗憾的是，多数患者确诊时肿瘤已进展至中晚期，无法采取手术治疗，而化学治疗是中晚期胃癌患者不可或缺的治疗手段。中晚期胃癌患者常见的化学治疗方案为紫杉醇+顺铂+5-氟尿嘧啶，该方案能够有效改善患者的临床症状，并延长生存期[8]。但如何进一步提高中晚期胃癌的疗效仍然是目前临床上值得探讨的课题。

有研究显示，胃癌是一种实体瘤，其生长和转移过程均需要丰富的血流供应，而胃癌细胞可分泌血管内皮生长因子(VEGF)，诱导血管生成，为胃癌细胞的生长和转移提供丰富的血流供应[9]。因此，拮抗VEGF是胃癌的靶向治疗研究方向。阿帕替尼是一种新型的口服靶向治疗药物，该药物能够选择性抑制VEGFR-2，从而阻断VEGF与其受体结合，抑制肿瘤血管生成，达到抑制肿瘤生长和转移的目的[10-11]。已有Ⅲ期临床研究表明，阿帕替尼能够改善难治性晚期胃癌患者的无进展生存期和总生存期[12]。随着对抗肿瘤药物的深入研究，目前已发现了部分老药新用的小分子药物。二甲双胍是抗肿瘤治疗中老药新用的一个典范，目前已有研究表明该药物在体外及体内可发挥抗肿瘤的作用[13-14]，常见的不良反应为胃肠道反应。本研究结果发现，在常规化学药物治疗的基础上，两组患者均取得了较高的短期治疗有效率，治疗后CA19-9、CA242、CEA的表达水平均降低；且与单用阿帕替尼组相比，联合二甲双胍组治疗后的血清CA19-9、CA242、CEA表达水平降低更明显。在治疗过程中，与单用阿帕替尼组相比，联合二甲双胍组患者的Ⅰ-Ⅱ度胃肠道反应发生率升高，而蛋白尿、高血压、白细胞减少、出血、手足皮肤反应及Ⅲ-Ⅳ度胃肠道反应发生率两组间比较，差异无统计学意义。提示二甲双胍联合阿帕替尼治疗可以更有效地降低中晚期胃癌患者的相关肿瘤标志物水平，这主要与二甲双胍可通过抑制上皮细胞向间质转化，抑制HIF-1α/PKM2信号通路，激活AMPK信号通路，抑制mTOR/AKT信号通路，进而抑制胃癌细胞增殖等作用机制有关[6]。本研究结果表明，相较于单用阿帕替尼组，联合二甲双胍组仅Ⅰ-Ⅱ度胃肠道反应的发生率升高，药物安全性尚可。究其原因，主要与二甲双胍可导致胃肠黏膜刺激有关，因此联合应用二甲双胍可能会升高胃肠道反应的发生率。

双歧杆菌、乳酸杆菌等益生菌是人类肠道中重要的生理细菌，在拮抗多种肿瘤生长及预防肿瘤发生中具有一定作用[15-16]。与健康人群相比，胃癌患者的双歧杆菌、乳酸杆菌的含量明显减少，肠球菌、大肠杆菌的含量明显增加，存在肠道菌群紊乱[17]。而经过化学药物治疗后，患者的肠道菌群紊乱状态将进一步加重。因此，在治疗中晚期胃癌患者的同时，有效调节肠道菌群紊乱具有重要的临床意义。已有研究表明，二甲双胍能够改善肠道菌群的结构及代谢功能，提高双歧杆菌等益生菌的丰富度，降低致病菌的丰富度，并且能够增加肠道黏膜屏障厚度，有效改善肠道黏膜屏障功能[18]。本研究结果显示，联合二甲双胍组患者的双歧杆菌、乳酸杆菌含量增加，而肠球菌、大肠杆菌含量减少，表明联合二甲双胍能够有效调节患者的肠道菌群，从而减轻肠道菌群紊乱导致的不利影响。

综上所述，二甲双胍联合阿帕替尼治疗中晚期胃癌的疗效良好，具有较高的短期治疗有效率，能够有效降低血清肿瘤标志物水平，调节肠道菌群，且仅升高Ⅰ-Ⅱ度胃肠道反应的发生率，临床上值得推广应用。