不同严重程度脓毒症患者血小板计数和功能关系的观察性研究

李瑞 ，田佳 ，徐志育 ，许玉琼

1.深圳大学总医院急诊科，广东深圳 518055；2.海南省人民医院重症医学科，海南海口 570311

脓毒症是急重症中最常见的危重病之一，病死率高达30%～50%[1]。凝血功能障碍是脓毒症病理发展过程中的重要机制之一，凝血指标的监测不仅为脓毒症的诊断提供重要参考，也为输血治疗以及临床采用必要的有创操作时机提供依据[2-3]。常规凝血功能检测，如凝血酶原时间(PT)、部分凝血活酶时间(APTI)、国际标准化率(INR)、凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(FIB)等只是检测离体血浆和凝血连锁反应中的一个点或一部分，不能反应凝血全过程。血小板计数仅能反应血小板数量，不能反应血小板的功能。血栓弹力图是从血小板的聚集、凝血、纤溶等整个动态过程来监测凝血过程的分析仪。血栓弹力图中两侧曲线的最宽距离（MA）表示血栓形成的最大幅度，反映了纤维蛋白和血小板的综合作用，其中，血小板占据了主要作用，而MA值受血小板数量和质量的共同影响[4-6]。脓毒症患者血小板计数的下降是否代表血小板功能以及凝血功能的下降，此时临床操作如深静脉穿刺、腰穿等能否进行有待探讨。该研究方便选取2017年12月—2019年4月就诊于海南省人民医院重症医学科，临床诊断为脓毒症的84例患者，观察不同严重程度下血小板计数与反映血小板功能MA值的关系，比较常规凝血功能检测与血栓弹力图对判断脓毒症患者凝血功能障碍的价值。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

前瞻性的方便选取分析该科室临床诊断为脓毒症的患者，患者或家属签署知情同意书，该院伦理委员会批准通过研究。脓毒症诊断根据脓毒症3.0[7]。入科即行常规凝血功能及血栓弹力图检测，共入选84例患者，男性52例，女性32例，平均年龄(56.2±18.6)岁。其中肺部感染29例，腹腔感染19例，血流感染16例，泌尿道感染6例，中枢神经系统感染4例，其他感染10例。根据患者入院时生命体征及实验室检查等计算序贯器官衰竭 (sequential organ failure assessment,SOFA)评分。SOFA评分根据患者呼吸、凝血、肝脏、循环、神经、肾脏6个器官功能指标情况进行评分。根据SOFA评分进行分组，2~5分为轻度脓毒症组；6~9分为中度脓毒症组，10分及以上为重度脓毒症组。

1.2 方法

纳入研究的所有患者均在入院后2 h内取动脉血行凝血功能及血栓弹力图检测。血小板计数由迈瑞血液细胞分析仪检测；常规凝血指标由迈瑞ExC810全自动凝血分析仪测定， 指标包括 PT、APTT、TT、INR、FIB、D-二聚体。血栓弹力图是由的TEG〇R5000测定，指标包括最大血栓强度值(MA)，凝血反应时间(R)，血块生成时间(K值)，血块生成率(a角度)，凝血综合指数（CI）。

1.3 统计方法

采用SPSS 17.0统计学软件对数据进行分析。计量资料以均数±标准差（）表示。3组资料比较采用单因素方差分析，LSD-t法进行两两组间比较。计数资料以频数（%）表示，组间比较使用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组SOFA评分

轻度脓毒症患者SOFA评分（3.5±2.1）分，中度脓毒症为（5.6±2.3）分，重度脓毒症为（10.1±3.4）分，差异有统计学意义（P＜0.001）；年龄比较差异无统计学意义（P=0.763）。 见表 1。

表1 不同严重程度脓毒症患者的常规凝血功能指标比较（）

表1 不同严重程度脓毒症患者的常规凝血功能指标比较（）

注：SOFA为序贯器官衰竭评分；PT为凝血酶原时间，APTT为部分活化凝血时间，TT为凝血酶时间；INR凝血酶原时间国际标准化比值；FIB纤维蛋白原；PLT为血小板；D-dimer为D-二聚体；*为轻度脓毒症组与中度脓毒症组比较，P=0.037；**为中度脓毒症组与重度脓毒症组比较，P=0.035

指标 轻度脓毒症组（n=24）中度脓毒症组（n=32）重度脓毒症组（n=28）F值 P值年龄（岁）SOFA评分（分）PT（s）APTT（s）TT（s）INR FIB（g/L）PLT(×109/L)D-dimer（μg/L）55.0±19.6 3.5±2.1 13.2±1.3 36.3±4.5 18.2±2.2 1.2±0.3 3.3±1.2 198.3±102.7 3 136±2 250 58.2±18.7 5.6±2.3 15.5±2.5 38.2±5.5 17.5±2.1 1.3±0.2 3.2±1.6（138.4±92.6）*4 667±2 143 58.6±19.2 10.1±3.4 17.2±1.8 42.3±5.3 17.2±1.9 1.3±0.3 2.8±2.0（96.4±55.2）**5 436±2 967 0.270 42.410 3.630 4.120 1.580 1.210 0.700 9.240 6.260 0.7630＜0.001 0.0620 0.064 0.210 0.300 0.500＜0.001 0.052

随着脓毒症SOFA评分的增加，PLT计数逐渐减少（P＜0.001）；PT有延长趋势，但差异无统计学意义 （P＞0.05）；INR有增高趋势，但差异无统计学意义 （P＞0.05）；APTT 差异无统计学意义 （P＞0.05）；D-二聚体逐渐增加，但差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2 血栓弹力图指标

随着SOFA评分的增加，3组MA值比较差异有统计学意义（P=0.944）；两两比较中，轻度脓毒症及中度脓毒症组中无明显变化，差异无统计学意义（P=0.158）；中度脓毒症与重度脓毒症组相比MA值下降，差异有统计学意义（P=0.015）；R值(min)有减短趋势，但差异无统计学意义（P＞0.05）；CI值提示出血倾向加重，但差异无统计学意义（P＞0.05）。K 值（min）与 a角度 3 组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。 见表 2。

表2 不同严重程度脓毒症患者血栓弹力图相关指标比较（）

表2 不同严重程度脓毒症患者血栓弹力图相关指标比较（）

注：MA为最大血栓强度值，R为凝血反应时间，K值为血块生成时间，a角度为血块生成率，CI值为凝血综合指数；*为轻度脓毒症组与中度脓毒症组比较，P=0.087；**为中度脓毒症组与重度脓毒症组比较，P=0.015

指标 轻度脓毒症组（n=24）中度脓毒症组（n=32）重度脓毒症组（n=28）F值 P值R 值（min）K 值（min）a 角度（°）MA 值（mm）CI值6.0±0.8 2.0±0.5 61.2±7.0 63.4±7.8-0.2±2.0 5.9±1.2 2.2±1.0 60.1±9.8（60.2±8.6）*-0.6±1.7 5.9±1.5 2.3±1.2 60.0±10.2（46.8±6.8）**-1.5±2.3 0.060 0.640 0.130 34.540 2.950 0.944 0.531 0.876＜0.001 0.058

3 讨论

该观察研究显示，随着脓毒症严重程度的升高，凝血功能障碍加剧，血小板计数逐渐下降，中度脓毒症组与轻度脓毒症组MA值无明显差异，重度脓毒症组MA值明显下降。

脓毒症在内毒素、促炎因子等作用下，内皮细胞损伤，凝血系统激活，大量消耗凝血因子，纤溶亢进，导致凝血障碍。该研究显示，随着脓毒症严重程度的增加，血小板计数由（198.3±102.7）×109/L 下降至（96.4±55.2）×109/L。文献报道[8-11]，30%～60%的脓毒症患者可发生血小板计数减少,血小板计数减少与脓毒症休克的发生率及病死率相关。分析其原因为随着脓毒症的发生与发展，血小板过度活化，血小板的局部聚集及消耗导致血小板计数进行性减少。然而，血小板计数的变化与血小板功能的变化并不总是一致。

MA值指血栓弹力图上的最大振幅，反映正在形成的血凝块的最大强度及血凝块形成的稳定性。MA值反映的是纤维蛋白原和血小板两个因素的影响，尤其是受血小板的质量和数量的总体水平影响，其相对于单一血小板计数更能客观反应综合的凝血状态[12-13]。该研究显示，随着脓毒症严重程度的增加，MA值减小，轻度脓毒症与中毒脓毒症MA值无明显改变，分别为(63.4±7.8)mm vs(60.2±8.6)mm，而重度脓毒症MA值明显下降至（46.8±6.8）mm（P＜0.05）。原因可能为脓毒症早期高凝状态导致的消耗性血小板计数的轻度下降并不代表血小板功能的下降，反而在脓毒症早期高凝状态下血小板计数轻度下降的同时MA反而可能升高。与该研究类似，Ostrowski等[14]的研究显示，在低凝及高凝状态下，MA值并不总与PLT相关，仅仅在正常凝血状态下MA值才与 PLT 相关 （r=0.55~0.67，P＜0.01）；MA 值正常范围内 （50~70）mm， 其 PLT 计数可在 （74~91）×109/L。Saini A等[15]的研究中显示，血小板计数在 118（80~144）×109/L 及 88（76~120）×109/L 时，其对应的 MA 值分别在 57（51~62）mm 及 57（54.3~62）mm，并无明显变化。

De Pietri等[16]的研究显示，脓毒症早期MA可能升高，提示高凝状态，可用于指导临床抗凝治疗。随着脓毒症严重程度的增加，尤其是进展为多脏器功能衰竭后，骨髓抑制，血小板生成减少，未成熟血小板的过度释放导致血小板功能障碍[17]。MA的下降已提示脓毒症达到较重的程度，Ostrowski等[14]的研究显示，MA值的下降是严重脓毒症患者28 d高病死率的独立预测因素。

临床上观察到部分轻中度脓毒症好转后血小板自动回升至正常范围而无临床出血情况的发生。所以临床观察到血小板轻度下降时无需输注血小板。另外，如有血小板计数下降而需必要的有创操作，如深静脉穿刺时可查MA值以进一步评估凝血状态。有研究显示[18-19]，使用TEG指导输血可减少血制品的输注。Barker Erin E等[20]的研究显示，使用TEG更有益于指导血小板的输注。

该观察研究显示，随着脓毒症严重程度的增加，血小板计数逐渐下降，反映血小板功能的MA值在轻中度脓毒症无明显差异，在重度脓毒症时明显下降，提示轻度脓毒症患者虽有血小板计数下降，但MA值未伴随下降，而仅在重度脓毒症时才出现明显下降。

但该研究样本数较少，可进一步展开多中心的大样本量的观察性研究以进一步验证血小板及MA的关系，进一步临床试验研究验证以此指导有创操作及输血治疗的时机，比如可以有创操作的MA值及输注血小板的MA界值。