正电子放射性核素显像在肾癌诊断中的研究进展

叶敏 张永学 夏晓天

华中科技大学同济医学院附属协和医院核医学科，分子影像湖北省重点实验室、湖北省核医学质控中心，武汉 430022

RCC 常用的影像学诊断方法包括胸部X 线片（正、侧位）和腹部超声、CT、MRI。目前CT 是诊断RCC 最主要的影像学方法，对RCC 原发灶的诊断准确率较高。正常肾脏CT 平扫显示肾实质密度均匀一致，肾皮质和髓质分辨不清，肾盂、肾盏密度与水近似，注射造影剂后肾皮质密度明显升高。对胸部X 线片上显示肺部有可疑结节或临床分期≥Ⅲ期的RCC 患者应进行胸部CT 扫描检查。MRI 更适用于对CT 造影剂过敏的患者，可以使用腹部MRI 检查代替增强CT 诊断RCC[6]。对有头痛或相应神经系统症状的RCC 患者还应进行头部MRI 检查。超声影像与超声造影越来越多地应用于RCC 的诊断中，与CT 和MRI 相比，超声具有费用较低、无对比剂肾脏不良反应和无电离辐射等优点，并且小液性区和假包膜可作为诊断RCC 较特异性的征象[7]。

SPECT 也经常用于肾脏疾病的检查中，如99Tcm-DTPA 肾动态显像已常规应用于临床，具有简便、无创和可重复性好等优点，能准确地反映患者的肾功能，而对于RCC 患者，需要对其健侧肾功能进行评估。RCC 患者如符合以下条件都应建议进行99Tcm-MDP 全身骨显像检查：（1）有相应骨转移临床症状；（2）碱性磷酸酶异常升高；（3）临床分期≥Ⅲ期。除此之外，已有多种正电子放射性核素标记的显像剂用于RCC 的分期和分型的临床前及临床研究。

1 PET 显像在RCC 分期和分型中的应用

1.1 18F-FDG 葡萄糖代谢显像

18F-FDG 是PET 显像中最常用的放射性示踪剂。与大多数恶性肿瘤不同，18F-FDG PET/CT 对肾脏肿瘤的评估因受到18F-FDG 经泌尿系统生理性排泄的限制，从而减小了肾脏病灶与正常组织之间的差异，甚至掩盖了摄取18F-FDG 的肾脏病变部位。Wang等[8]综合分析了多个临床数据，总结出18F-FDG PET诊断肾脏病变的灵敏度和特异度分别为62%和88%；采用18F-FDG PET/CT 检测肾外病变，其灵敏度和特异度分别为91%和88%。虽然18F-FDG PET/CT能够准确地识别RCC 的肾外病变部位，但不确定的病灶仍然很常见，尤其是当病灶较小且肿瘤级别较低时。Alongi 等[9]收集了104 例手术后确诊为RCC的患者进行随访，结果显示，无论是在灵敏度还是特异度方面（74%和80%），18F-FDG PET/CT 检测RCC 复发均具有良好的效能。最重要的是，18F-FDG PET/CT 是预测复发性RCC 患者生存和进展风险的有价值的显像工具，可作为无进展生存期RCC的独立阴性预测因子。

虽然18F-FDG PET/CT 在RCC 的诊断和分期方面与CT 相比没有明显的优势，但是Takahashi 等[10]提出，高于正常肾脏组织的18F-FDG 摄取提示RCC类型为高分化的ccRCC 或PRCC 亚型，而低级别的RCC 和ChRCC 则没有这种表现，因此，18F-FDG PET/CT 可能在预测RCC 的病理分型中发挥作用。Nakajima 等[11]对107 例肾脏肿瘤患者进行了18F-FDG PET/CT 显像，其中包括90 例（84%）ccRCC、12 例（11%）PRCC 和5 例（5%）ChRCC。其结果发现，18F-FDG 阳性患者的平均Fuhrman 分级高于18F-FDG阴性患者，并且组织病理学结果证实ccRCC 患者的SUVmax与其Fuhrman 分级高度相关。在早期动态显像中，18F-FDG 的聚集在不同的分期、分级、静脉和淋巴结浸润方面无明显差异；但在全身显像期中，高分期、高分级和存在静脉及淋巴侵袭患者的所有相关部位的SUVmax和肿瘤/本底比值均显著升高（P<0.001）。

黏液性管状梭形细胞癌（mucinous tubular and spindle cell carcinoma，MTSCC）是2004 年WHO 分类新增加的一种RCC 的罕见变异亚型，约占RCC的1%[12]，大多数MTSCC 患者没有明显的临床表现。与其他RCC 变异相比，MTSCC 预后良好，切除后很少复发和转移[13]。常规影像学诊断很难将MTSCC 与其他类型的RCC（如PRCC、ChRCC和集合管癌）区分开[14]，但MTSCC 表现出对18F-FDG极高的摄取[15-16]，这将有助于提高其在MTSCC 中的诊断价值。

1.2 靶 向前列腺特异性膜抗原（prostate-specific membrane antigen，PSMA） 的 PET 示踪剂显像

谷氨酸羧肽酶2 即PSMA 是一种Ⅱ型跨膜糖蛋白，在正常前列腺上皮细胞中广泛表达，并且包括RCC 在内的许多恶性肿瘤的新生血管内皮细胞也表达PSMA。Spatz 等[17]的研究结果证实，有82.5%的ccRCC 和71.4%的ChRCC 样本表达了可检测水平的PSMA 蛋白，有13.6%的PRCC 样本表达PSMA，从而证明PSMA 可能成为RCC 诊断和治疗的靶点。

18F-DCFPyL 是PSMA 的小分子抑制剂，Rowe等[18]的研究结果显示，18F-DCFPyL 对转移性肾细胞癌（metastatic renal cell carcinoma，mRCC）的检测灵敏度高达94.7%。随后研究者用18F-FDG PET/CT和18F-DCFPyL PET/CT 对已确诊为转移性ccRCC的患者进行显像，结果发现，病变部位对18F-FDG和18F-DCFPyL的摄取具有一致性，但18F-DCFPyL能诊断出更多的病变，并且病变部位表现出更高的放射性示踪剂的摄取能力[19]。

Agilent7890气相色谱仪；Agilent7890B-5977A气质联用仪；AgilentG2613A自动进样器；国家药典委员会中药色谱指纹图谱相似度评价系统软件；样品由北京中医药大学杨遥君教授鉴定为黄丝郁金Curcuma longa L．的干燥块根，其来源具体情况见表1；对照品β-石竹烯（β-caryophyllene）购于成都普思生物科技有限公司（批号PS010528），质量分数大于98%；醋酸乙酯（分析纯）、无水硫酸钠（化学纯）均购于北京化工厂。

68Ga-PSMA（分子式： Glu-NH-CO-NH-Lys-（Ahx）-[68Ga（HBED-CC）]）是一种可以靶向PSMA 的新型示踪剂。Einspieler 等[20]报道了1 例复发性前列腺癌发生转移的淋巴结摄取68Ga-PSMA 后，经活检确诊为RCC 淋巴结转移的病例。此外，Demirci等[21]的研究结果显示，ccRCC 患者的骨转移灶对68Ga-PSMA 的摄取比18F-FDG 更明显。Siva 等[22]比较了放疗后肿瘤对18F-FDG 和68Ga-PSMA 摄取的变化，从诊断的角度看，ccRCC 对68Ga-PSMA 的摄取 比18F-FDG 更 敏 感，但ccRCC 对68Ga-PSMA 的摄取是阴性的。肿瘤对18F-FDG 摄取的改变通常发生在治疗后3～4 个月，对68Ga-PSMA 的摄取强度在治疗后6～12 个月呈持续性下降，两种方式都比CT 或MRI 中的形态学表现更早地出现变化。

由于68Ga-PSMA 的生产过程无需回旋加速器，并且与 CT、 MRI 和18F-FDG PET 等相比，靶向PSMA的PET 显像对RCC 的转移检测具有更高的灵敏度，故其可能成为诊断ccRCC 的一种替代方法。但与18F-FDG 相同的是，由于正常肾实质具有高放射性示踪剂摄取能力，所以靶向PSMA 的PET 示踪剂对于局灶性RCC 的诊断意义有限[3]。

1.3 11C-乙酸盐显像

Shreve 等[23]对3 例RCC 患者进行了肾脏扫描，结果显示，肿瘤对11C-乙酸盐的摄取均高于正常肾实质。在Oyama 等[24]对20 例RCC患者的研究结果中发现，有13 例ccRCC 患者和1 例PRCC 患者对11C-乙酸盐均表现出高摄取，并且11C-乙酸盐阳性肿瘤体积大于11C-乙酸盐阴性肿瘤体积，这提示肿瘤对11C-乙酸盐的摄取可能与肿瘤大小有关。Oyama 等[25]的研究结果也证实，RCC 中11C-乙酸盐PET 的摄取显著增加，特别是当瘤体长径>1.5 cm时，11C-乙酸盐显示出比18F-FDG 更高的灵敏度，并且11C-乙酸盐PET 可用于鉴别诊断复杂的肾囊肿和RCC。

超声检查、CT 和MRI 难以区分非典型的肾血管平滑肌脂肪瘤和其他类型的RCC，Ho 等[26]的研究结果显示，18F-FDG 和11C-乙酸盐联合应用可能在区分血管平滑肌脂肪瘤和RCC 中提供帮助。所有血管平滑肌脂肪瘤病灶的11C-乙酸盐摄取均明显升高，而18F-FDG 代谢呈阴性。通过ROC 曲线分析，鉴别血管平滑肌脂肪瘤与RCC 的11C-乙酸盐PET显像，其最佳SUVmax=3.71、灵敏度为93.75%（15/16）、特异度为98%（49/50）、准确率为96.97%（64/66）。对于PET 显像，如果肾脏病变摄取11C-乙酸盐的SUVmax=3.71 或更高，且18F-FDG 摄取为阴性，则考虑为血管平滑肌脂肪瘤；如果摄取11C-乙酸盐的SUVmax=1.30～3.70，或者18F-FDG 的SUVmax>1.30，则需要考虑为RCC。

1.4 靶向羧酸苷酶（carboxyl anhydrase IX，CAIX）的放射性核素显像

CAIX 是一种参与细胞pH 值调节的跨膜蛋白，在低氧条件下的肿瘤细胞增殖调控中发挥作用。ccRCC 中肿瘤抑制蛋白的缺失或无功能会导致缺氧诱导因子和CAIX 的高表达[27]。RCC 的相关蛋白G250 是一种抗CAIX 的单克隆抗体，111In、99Tcm、124I、89Zr 标记的G250 以及同时标记放射性核素和荧光的双模态G250 已被开发并用于缺氧肿瘤成像[28]。Divgi等[29]比较了195 例RCC 患者术前进行的124I-G250 PET/CT 显像和增强CT 的数据，结果显示，124I-G250 PET/CT 对ccRCC 具有86.2%的灵敏度和85.9%的特异度，其中对长径≤2 cm的肿瘤灵敏度较低，对长径>2 cm 的肿瘤灵敏度较高，1 cm 以下的病灶均可见，其诊断准确率可与活检的准确率相媲美。ccRCC 预后不良，因此对该亚型的识别有助于指导临床决策，124I-G250 PET/CT能准确、无创地鉴别ccRCC，从而避免活检或不必要的手术。此外，ChRCC 和大多数PRCC 对124I-G250 的摄取是阴性的，因此，124I-G250 PET/CT扫描可对此类患者进行风险分层管理。

由于肾脏排泄逐渐减少，单克隆抗体G250 作为显像剂使得RCC 的摄取更容易被识别，但显像剂在肿瘤中消退所需的循环时间较长、抗体产生相关的成本高以及脱碘的问题等降低了其临床适用性。作为一种替代方案，针对CAIX 的低分子量显像剂可能具有更强的临床适用性。CAIX 活性配体位点的小分子放射性示踪剂18F-VM4-037 的血浆半衰期约为18 min，远低于已进入Ⅲ期测试的CAIX单克隆抗体，由于半衰期短和清除迅速，因此患者的辐射暴露减少。Turkbey 等[30]使用18F-VM4-037对11 例ccRCC 患者进行CAIX 显像，结果显示，RCC 表现出对18F-VM4-037 的摄取，但由于正常肾脏中的高摄取，尽管平均标准化摄取值（SUVmean）>2，但肿瘤组织内的摄取并不显著，与原位肾肿瘤相比，转移性肿瘤部位的摄取更明显。

CAIX 不仅可以作为一种显像靶点，同时也可以作为一种治疗靶点。Stillebroer 等[31]对23 例转移性ccRCC 患者使用177Lu-cG250 进行了Ⅰ期放射免疫治疗研究，结果显示，有17 例（74%）患者在治疗后3 个月内病情稳定，1 例患者表现出持续9 个月的局部治疗效果。

1.5 11C-胆碱显像

胆碱通过胆碱特异性转运蛋白被细胞摄取，增殖期的肿瘤细胞对胆碱的摄取加速。Nakanishi等[32]对28 例RCC 患者使用11C-胆碱PET/CT 检查以评估RCC 分期及复发的情况，并将其与18F-FDG PET/CT 检查结果进行比较，结果显示，11C-胆碱PET/CT 检测RCC 的灵敏度（P=0.013)和准确率(P=0.013)以及ROC 曲线下面积(P=0.012)均显著高于18F-FDG PET/CT，对RCC 分期及复发检查中肺、淋巴结转移的检测率也高于18F-FDG PET/CT。但肾脏和肝脏对胆碱的生理摄取可能会影响其对肾脏和肝脏病变的准确评估，因此有必要使用增强CT 对这些器官进行评估。Xia 等[33]也报道了1 例PET/CT检查未见明显18F-FDG 摄取的肾脏ChRCC 病例，并进一步行11C-胆碱PET/CT 检查，病变部位显示出稍高的显像剂摄取，SUVmax=9.6。因此，当18F-FDG PET/CT 未显示预期结果时，11C-胆碱PET/CT 可以作为原发性RCC 的辅助诊断工具。

获 得 性 肾 囊 肿（acquired cystic disease of the kidney，ACDK）是指终末期肾病患者一个或两个肾脏中存在3 个以上的囊肿，或这些囊肿占据的肾实质面积>25%[34]。ACDK 患者面临的一个主要临床问题是RCC 发生率的增加，而早期干预可延长受影响个体的无癌生存期，因此，精准的影像学检查对于早期发现RCC 非常重要。Kitajima 等[35]使用11C-胆碱和18F-FDG PET/CT 对6 例男性ACDK 患者进行RCC 评估，并与CT 增强扫描结果相比较，结果表明11C-胆碱PET/CT 对ACDK 患者的RCC检测更为敏感。

2 PET 显像在mRCC 诊断中的应用

在新诊断的RCC 患者中，高达30%的患者有远处转移，有无转移对患者的治疗和预后有很大差别[36]。Woodward 等[37]在随访时发现，30%接受肾切除术的患者发生转移性疾病，这可能是手术时存在的隐匿性转移所致。因此，优化术前检测和转移定位对手术指导非常重要，可以帮助转移性疾病患者避免进行不必要的手术，或者在排除转移时允许手术切除孤立性病变。

定量18F-FDG PET/CT 显像可以帮助判断肿瘤预后，PET 对患者的生存期预测提供有价值的信息，原发性RCC 的高SUVmax可能意味着肾外转移的可能性增加。此外，RCC 被认为是最常见的携带肿瘤血栓的潜在恶性肿瘤[38]，由于治疗策略的不同，将正常静脉血栓与肿瘤血栓区分开在临床上很重要，18F-FDG 摄取有助于区分RCC 患者的良性或恶性血栓[39]。此外，18F-FDG 在检测RCC 患者骨转移方面的灵敏度和准确率高于99Tcm-MDP 骨扫描，因为许多转移性病变是溶骨性的，在骨扫描中容易遗漏，而18F-FDG 摄取取决于代谢而不是成骨细胞活动[1,40]。

18F-NaF 是一种能被骨骼快速、高效摄取的显像剂，由于过去受到γ 相机成像条件的限制，18F-NaF 最终被99Tcm-MDP 取代[41]。随着PET 技术的改进，18F-NaF 已重新用于骨骼显像。Gerety 等[42]的研究结果显示，18F-NaF PET/CT 较99Tcm-MDP SPECT 或CT 能发现更多的RCC 骨转移病灶。与单独使用CT 相比，该技术检测RCC骨转移的灵敏度是CT 的2 倍以上。总体而言，CT 和骨显像仅发现18F-NaF PET/CT 显像的65%的转移灶。

3 PET 显像在RCC 治疗疗效评估中的应用

RCC 的辅助治疗包括免疫治疗和靶向治疗，主要分为血管内皮生长因子信号传导抑制剂、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制剂以及免疫系统调节药物，如程序性死亡蛋白-1 和程序性死亡蛋白配体-1 抑制剂[43]。采用了辅助治疗的RCC 患者需要使用有效的方法来准确评估预后并监测药物疗效。

舒尼替尼苹果酸是一种受体酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI），通过抑制mRCC 血管内皮细胞的血管内皮生长因子受体和血小板衍生生长因子受体从而发挥其关键作用。在监测晚期RCC 患者TKI 治疗疗效中，18F-FDG摄取的变化是评估TKI 生物反应的有效指标[1]。Kakizoe 等[44]的临床研究结果显示，使用TKI 治疗1 个月后，不同RCC 转移器官病灶之间18F-FDG累积的下降率没有显著差异，即TKI 治疗不受RCC 转移所在器官的影响，这表明无论转移部位如何，TKI 均可用于治疗，并且18F-FDG PET/CT是监测所有转移病变中治疗反应的有效方法。

ccRCC 发生的关键步骤之一是由肿瘤抑制蛋白功能丧失导致的缺氧诱导因子过表达[45]。由于肿瘤细胞代谢快，并且新形成的脉管系统不利于氧扩散，最终导致肿瘤缺氧，使肿瘤细胞具有辐射抗性和化学抗性。因此，可以用18F-氟硝基咪唑（18F-fluoromisonidazole，18F-FMISO）PET/CT 在体内对乏氧病灶进行评估。18F-FMISO 通过细胞膜扩散，当组织氧分压<10 mm Hg 时，活细胞中的18F-FMISO 被硝化还原酶还原并在细胞内聚集，对缺氧病灶具有特异性。由于mRCC 是一种高度血管化的肿瘤，抗血管生成疗法的使用在mRCC 中具 有 一 定 意 义[46]。Hugonnet 等[47]用18F-FMISO 来评估mRCC 中的肿瘤缺氧情况及其在舒尼替尼治疗后的变化，结果表明，治疗1 个月后，舒尼替尼减少了最初乏氧转移灶中的缺氧情况，但对非乏氧病灶无效。

3′-脱氧-3′-18F-氟胸腺嘧啶（3′-deoxy-3′-[fluorine-18]-fluorothymidine，18F-FLT）能在快速增殖的肿瘤细胞中聚集[48]，可以较好地区分炎症与肿瘤。Liu等[49]使用18F-FLT PET/CT 对舒尼替尼治疗的患者进行评估，研究结果表明，舒尼替尼在大多数实体肿瘤中同时具有抗血管生成和抗肿瘤活性的作用，因为18F-FLT PET/CT 显示所有患有晚期实体恶性肿瘤的患者在舒尼替尼治疗4 周后肿瘤细胞的增殖率均降低 。

靶向mTOR 通路是治疗RCC 的一个可行策略，mTOR 在多达60%～85%的ccRCC 中被激活[50]，并在细胞生长和代谢调控中发挥着不可或缺的作用。由于能够参与DNA 合成而不能被胸苷激酶-1 降解的优势，4′-[甲基-11C]硫代胸苷（4′-[Methyl-11C]-thiothymidine,11C-4DST）也可以作为体内细胞的增殖标志物进行显像。Minamimoto等[51]比较了RCC患者对18F-FDG 与11C-4DST 的摄取，并将肿瘤组织对18F-FDG 和11C-4DST 的摄取与其各自手术病理的生物学信息（如Ki-67 指数、Fuhrman 分级和磷酸化mTOR 等级）进行相关性分析，结果显示，RCC中11C-4DST 与18F-FDG 的摄取无显著相关性，说明两者为RCC 提供了独立的生物学信息。11C-4DST摄取与Ki-67 指数的相关性比18F-FDG 更显著（P=0.004 对P=0.060)，并且肿瘤对11C-4DST 的摄取随磷酸化mTOR 等级的增加而逐渐增加，而对18F-FDG 摄取与磷酸化mTOR 等级无相关性。这提示11C-4DST 具有评估RCC 的mTOR 抑制剂疗效的潜力。因此，11C-4DST 可能成为研究RCC 中mTOR磷酸化和监测mTOR 抑制剂疗效的生物标志物。

4 小结

核医学检查虽然不常用于RCC 的临床初诊，但是由于RCC 的分型与预后相关，并且有远处转移的患者预后极差，因此明确RCC 分型以及有无远处转移对RCC 治疗手段的选择和预后评估有重要意义。对通过形态结构显像鉴别复发和术后放化疗改变方面存在困难的常规影像学检查而言，正电子放射性核素的功能显像具有明显优势。因此，PET/CT 在RCC 的分期和分型中也存在一定的应用价值，并且对于检测晚期RCC 患者的远处转移病灶或对于进行放疗、化疗或分子靶向治疗患者的疗效评估有重要意义和应用前景。

利益冲突 本研究由署名作者按以下贡献声明独立开展，不涉及任何利益冲突。

作者贡献声明 叶敏负责文献的搜集与整理、综述的撰写；张永学、夏晓天负责综述的立题、审阅与修订。