儿童骨外软组织肿瘤摄取99Tcm-MDP 的特点与肿瘤组织病理学的关系

刘思敏 武凤 玉 蔡海东 郑慧 郁霞 青 马超 吕中伟 王辉

1 同济大学附属第十人民医院核医学科，上海 200072；2 青岛大学附属医院PET/CT中心 266000；3 上海交通大学医学院附属新华医院核医学科 200092

放射性核素骨显像以99Tcm-MDP 为示踪剂，其原理是通过与骨的羟基磷灰石晶体发生离子交换、化学吸附及与骨组织中有机成分结合沉积于骨组织中而显影，被广泛用于评价原发性骨肿瘤、各种恶性肿瘤的骨转移、感染和骨折等[1]。对于肿瘤患儿，已有不少关于骨显像时骨外组织器官或软组织肿瘤摄取99Tcm-MDP 的个案报道[2-4]，但缺少较大样本的研究。儿童骨外软组织肿瘤99Tcm-MDP 显影与肿瘤组织病理学的关系尚未见报道。笔者收集骨显像时骨外软组织肿瘤显影的肿瘤患儿，结合其他相关影像学检查及病理检查结果，回顾性分析肿瘤患儿摄取99Tcm-MDP 的常见骨外软组织肿瘤、肿瘤的影像学特点及其与组织病理学的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2008 年12 月至2018 年12 月在上海交通大学医学院附属新华医院核医学科和同济大学附属第十人民医院核医学科行骨显像的肿瘤患儿共1025 例，纳入33 例骨外软组织肿瘤显影的肿瘤患儿进行回顾性研究，年龄3 个月～10 岁，中位年龄3 岁，其中男患儿21 例、女患儿12 例。纳入标准：①未经专科治疗的骨外软组织肿瘤显影；②骨外显影的软组织肿瘤均由相邻期限内（2 个月以内）其他的影像学检查证实，如CT、MRI、超声；③骨外显影的软组织肿瘤须有组织病理学检查；④鉴于儿童肿瘤好发年龄<15 岁，因此根据Doll[5]修订的《国际标准人口》将≤14 岁定义为儿童。排除标准：①非肿瘤原因引起的泌尿系统显影，包括因MDP 经泌尿系统正常排泄引起的双肾、输尿管及膀胱的显影，和由结石等梗阻原因引起的泌尿系统显影；②由药物标记等技术原因引起的甲状腺显影；③由于技术因素导致的污染病例；④由于显像剂注射渗漏造成的淋巴结显影；⑤因骨折、感染等引起的骨外良性软组织显影。

33 例患儿联合超声、MRI、CT 等（均在骨显像前后1 个月内）相关检查帮助定位显影的软组织肿瘤。所有患儿在行骨显像前后1 周内血钙浓度均在正常范围内，所有诊断结果均于骨显像前后1～2 个月通过穿刺活检或术后病理证实。骨显像均未发现骨转移灶。

所有患儿父母或其法定监护人均在检查前签署了知情同意书。本研究获得上海交通大学医学院附属新华医院（批准号：XHEC-D-2017-042）和同济大学附属第十人民医院伦理委员会批准（批准号：SHSY-IEC-KY-3.0/18-147/01）。

1.2 仪器与方法

显像剂99Tcm-MDP 注射液由上海原子科兴药业有限公司提供，放射化学纯度>95%。显像仪器为荷兰Philips 公司 Precedence 16 SPECT/CT。图像处理系统为美国通用生产的Milwaukee WI，配低能高分辨平行孔准直器。检查前排空尿液，无法配合的患儿需给予口服水合氯醛镇静（0.5 mL/kg）。患儿以7.4 MBq（0.2 mCi）/kg 静脉注射99Tcm-MDP，最小剂量37 MBq（1 mCi）[6]，2～3 h 后行全身骨显像，扫描速度10～20 cm/min，窗宽10%，能峰140 keV，矩阵256×1024。常规采集前后位图像，必要时采集侧位图像，未行同机断层CT 检查，以避免患儿接受更多的辐射。疑有尿液污染时，清洗或除去污染衣物后加做局部显影。

1.3 图像分析

由2 位有5 年以上工作经验的核医学科主治医师根据CT、MRI 或超声提示的病灶位置，对骨外显像的软组织肿瘤内部最高摄取和全身骨骼的放射性浓聚程度进行判断。以病灶区放射性高于正常下肢软组织，低于正常肋骨放射性分布为“+”；等于或高于正常肋骨放射性分布，低于正常胸骨体或脊柱放射性分布为“++”；等于或高于正常胸骨体或脊柱放射性分布为“+++”。

1.4 肿瘤分类

所有病理结果根据第9 版《病理学》[7]肿瘤分类原则进行分组。如按照患儿具体的组织病理学分类，则存在某些肿瘤例数过少，缺失格子数较多的现象。因此，本研究将33 例患儿按照肿瘤的起源将其分为起源于幼稚细胞的母细胞瘤（包括神经母细胞瘤、肝母细胞瘤、肾母细胞瘤、胰母细胞瘤）、间叶组织肿瘤（骨肉瘤肺转移灶、恶性肾外横纹肌样瘤、脉管瘤）、生殖细胞肿瘤等3 大类。另外，按照肿瘤的分化程度进行分类，分别分析不同病理类型、不同分化程度的肿瘤之间摄取99Tcm-MDP的差异及其原因。

1.5 统计学方法

采用IBM SPSS 24.0 软件对数据进行统计学分析。多组间的比较采用等级资料的秩和检验（Kruskal-WillisH秩和检验）。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患儿骨外软组织肿瘤摄取99Tcm-MDP 的特点

33 例肿瘤患儿骨外软组织肿瘤摄取99Tcm-MDP的情况见表1，以神经母细胞瘤最多见，其次为肾母及肝母细胞瘤。另外，结合其他相关检查（包括CT、MRI、超声以及病理学检查结果），1 例患儿右颈部恶性肾外横纹肌样瘤（图1）；1 例患儿左大腿脉管瘤均表现为密度均匀的软组织肿瘤（图2）；3 例患儿骨肉瘤肺转移灶本身含有骨样基质，其余28 例（28/33，84.8%）患儿的软组织肿瘤均伴有不同程度的坏死和（或）钙化（图3），其他具体数据见表2。SPECT/CT 显像结果显示，肿瘤内含有钙化和坏死、具有钙化或坏死其中之一表现，以及其他原因引起的99Tcm-MDP 摄取程度之间的差异无统计学意义（H=2.313，P=0.315）。所有显影的骨外软组织肿瘤的长径为1.5～30.0 cm。33 例患儿中仅4 例进行过增强CT 检查，均表现为不均匀明显强化。

2.2 不同病理分类的患儿软组织肿瘤的99Tcm-MDP摄取程度

33 例不同病理分类患儿的软组织肿瘤中，摄取程度表现为“+”的6 例（6/33, 18.2%），包括母细胞瘤5 例（5/6, 83.3%）、间叶组织肿瘤1 例（1/6,16.7%）；摄取程度为“++”的11 例（11/33, 33.3%），包括母细胞瘤9 例（9/11, 81.8%）、间叶组织肿瘤2 例（2/11, 18.2%）；摄 取 程 度 为“+++”的16 例（16/33, 48.5%），包括母细胞瘤12 例（12/16, 75.0%）、间叶组织肿瘤2 例（2/16, 12.5%）、生殖细胞肿瘤2 例（2/16, 12.5%）。3 种不同病理类型的儿童软组织肿瘤摄取99Tcm-MDP 程度的差异无统计学意义（H=1.993，P=0.369）。

表1 33 例摄取99Tcm-MDP 的患儿软组织肿瘤的类型和放射性浓聚程度的比较Table 1 Types of pediatric soft tissue tumors and their degrees of 99Tcm-MDP uptake in 33 children patients

图1 右颈部恶性肾外横纹肌样瘤99Tcm-MDP 骨显像及CT 图像（男患儿，2 岁） 图中，A：99Tcm-MDP 骨显像示右颈部恶性肾外横纹肌样瘤99Tcm-MDP 摄取增高（白色粗箭头）；B：CT 示右颈部软组织肿块，密度较均匀，未见明显坏死及钙化。MDP：亚甲基二膦酸盐；CT：计算机体层摄影术Fig. 1 99Tcm-MDP uptake in malignant extrarenal rhabdoid tumor in the right neck and its corresponding CT image (male, 2 years old)

2.3 不同分化类型的儿童软组织肿瘤的99Tcm-MDP的摄取程度

33 例肿瘤患儿中，15 例神经母细胞瘤患儿具有组织分化程度的详细诊断，包含以分化型为主的6 例（6/15，40%），其中“+”1 例，“++”4 例，“+++”1 例；以分化差型为主的9 例（9/15，60%），其中“+”1 例，“++”1 例，“+++”7 例。

3 讨论

放射性核素骨显像时，骨外软组织异常摄取99Tcm-MDP 通常见于技术伪影、正常组织器官显影和肿瘤组织异常摄取[8-12]。本研究收集的33 例肿瘤患儿仅有1 例为良性脉管瘤，其余32 例均为恶性肿瘤，因此，我们认为在排除正常组织器官99Tcm-MDP 显影及技术因素的前提下，骨显像时骨外软组织肿瘤异常摄取99Tcm-MDP 多提示恶性肿瘤的可能，这与之前的报道基本一致[13-14]，但由于骨显像受检者大多数有肿瘤病史或为怀疑患有肿瘤的患者，纳入研究的人群本身存在偏倚，也可能会造成恶性肿瘤患者占比较高。以往文献报道肿瘤患儿摄取99Tcm-MDP 的骨外软组织肿瘤有神经母细胞瘤、骨肉瘤和横纹肌肉瘤等[3,15-16]，但缺少较大样本的系统研究。本研究分析了近10 年2 家核医学中心骨外软组织肿瘤显影的33 例患儿，结果显示，摄取99Tcm-MDP 的骨外软组织肿瘤以神经母细胞瘤最为多见（15/33，45.5%），其次为肾母细胞瘤（6/33，18.2%）和肝母细胞瘤（4/33，12.1%）。

图2 左大腿软组织脉管瘤99Tcm-MDP 骨显像及CT 图像（男患儿，1 岁） 图中，A：99Tcm-MDP 骨显像示左大腿软组织脉管瘤，免疫组化结果提示以血管瘤为主，99Tcm-MDP 摄取轻度增高（黑色粗箭头）；B：CT 示左大腿软组织肿块，未见明显钙化或坏死（白色粗箭头）。MDP：亚甲基二膦酸盐；CT：计算机体层摄影术Fig. 2 99Tcm-MDP uptake in the left thigh vascular tumor and its corresponding CT image (male, 1 year old)

图3 左侧腹膜后神经母细胞瘤99Tcm-MDP 骨显像及CT 图像（男患儿，7 岁） 图中，A：99Tcm-MDP 骨显像示左侧腹膜后神经母细胞瘤99Tcm-MDP 摄取增高（黑色粗箭头），分化差型；B：CT 示左侧腹膜后软组织肿块，伴有蛋壳样钙化。MDP：亚甲基二膦酸盐；CT：计算机体层摄影术Fig. 3 99Tcm-MDP uptake in neuroblastoma in the left retroperitoneum and its corresponding CT image (male, 7 years old)

表2 33 例患儿骨外软组织肿瘤中的钙化和坏死的情况 [例（%）]Table 2 Main imaging features of pediatric extraosseous soft tissue tumors in 33 children patients

鉴于99Tcm-MDP 骨显像的显像原理，儿童骨外软组织肿瘤摄取99Tcm-MDP 的机制主要与肿瘤的坏死和（或）钙化、丰富的血供以及肿瘤本身含有骨样基质有关[14,17-18]，但本研究初步发现上述原因引起的99Tcm-MDP 的摄取程度并无明显差别。28 例患儿的（28/33，84.8%）软组织肿瘤均伴有不同程度的坏死和（或）钙化。由于儿童恶性软组织肿瘤多起源于恶性程度高的幼稚细胞，因此生长快，肿瘤体积大，容易形成缺血性坏死、营养不良性钙化，且钙化的特点有其特异性[18]。结合其他常规影像学检查，本研究收集的儿童恶性软组织肿瘤的钙化多表现为大块状、蛋壳样、片状或絮状钙化。另外，儿童恶性软组织肿瘤的坏死范围大，坏死组织摄取99Tcm-MDP 的原因可能与细胞坏死时细胞质内的线粒体、内质网肿胀形成空泡，线粒体基质无定形钙致密物堆积等超微结构的变化有关[19]。若坏死细胞和细胞碎片未被及时清除，后期易吸收钙盐和其他矿物质沉积，则引起营养不良性钙化[20]，此时在CT图像上可见明显的钙化。因此，儿童恶性软组织肿瘤摄取99Tcm-MDP 的程度明显增高，表现为“+++”的肿瘤16 例（48.4%），这与儿童肿瘤恶性程度高，肿瘤钙化的密度高，范围广，形式多样，坏死面积亦较大等特点相符[21-22]。本研究纳入的病例中仅有1 例良性软组织肿瘤，为脉管瘤，免疫组化结果提示以血管瘤为主，轻度摄取99Tcm-MDP，我们推测肿瘤摄取99Tcm-MDP 的原因与其丰富的血供有关。

以往文献报道对成人患者骨显像时，显影的骨外软组织肿瘤与肿瘤组织病理学的关系结论不一[13]。对于儿童患者，本研究结果显示，母细胞瘤、间叶组织肿瘤和生殖细胞肿瘤摄取99Tcm-MDP 程度的差异无统计学意义，提示就儿童肿瘤大体分类而言，儿童软组织肿瘤摄取99Tcm-MDP 的程度可能与肿瘤分类无明显相关性，其原因可能与儿童恶性肿瘤的自身特点有关，即无论肿瘤具体的组织起源于何处，儿童恶性肿瘤一般均生长快，体积大，肿瘤本身具有骨样基质，或易形成坏死、钙化。由于本研究纳入的肿瘤患儿仅有15 例具有组织分化程度的诊断，且全部为神经母细胞瘤，其中摄取程度为“+++”的8 例患儿中分化差型为主的7 例（87.5%），但不能就此说明分化差的软组织肿瘤摄取99Tcm-MDP明显高于分化好的肿瘤。因此，儿童骨外软组织肿瘤摄取99Tcm-MDP 的程度与肿瘤的不同组织病理学分型、不同分化程度的关系还需要我们再增大样本量进行验证。

总之，在对儿童患者99Tcm-MDP 骨显像诊断时，若发现骨外软组织显影，核医学科医师在排除显像剂、显像技术及污染等原因后，可根据浓聚影的部位和浓聚程度对显影的骨外软组织作出初步判断，为进一步确诊提供有效的依据。

利益冲突 本研究由署名作者按以下贡献声明独立开展，不涉及任何利益冲突。

作者贡献声明 刘思敏、武凤玉负责命题的设计、数据的收集、统计学的分析、论文的初步撰写；蔡海东负责研究项目的设计、统计学方法的提出；郑慧、郁霞青负责数据的收集、统计学的分析；马超、吕中伟、王辉负责论文的审阅与修订。