炎症性肠病与非酒精性脂肪性肝病关系的研究进展

2020-03-02

国际消化病杂志 2020年3期

炎症性肠病(IBD)是以反复发作的慢性肠道炎性反应为特点的疾病，包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种除外乙醇及其他继发性肝损伤因素所致的，以超过5%的弥漫性肝细胞大泡性脂肪变(三酰甘油在肝细胞中积累)为特征的临床病理综合征，包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和肝硬化[1]。IBD的发病率和患病率在新兴工业化国家中呈不断升高的趋势[2]。在对IBD患者的尸检中发现，肝脏脂肪变性是常见的肝脏病理学异常(15%～88%)[3]。有研究显示，IBD患者中NAFLD的患病率高达6.2%～40.0%，明显高于正常人群[4]。肥胖、2型糖尿病、血脂异常为NAFLD主要病因的观点被消化学界广泛认可[5]，但在合并NAFLD的IBD患者中，肥胖、糖尿病等代谢性疾病的患病率却较低[6-7]，因此有学者推测，IBD患者中可能存在特异的导致NAFLD发生的危险因素。本文就IBD与NAFLD的关系作一综述。

1 IBD相关性肠道菌群紊乱与NAFLD

IBD的病理学变化的核心即肠道的炎性反应，活动期IBD患者的肠道菌群发生明显改变，从而导致肠道菌群紊乱[8]。IBD患者的肠道菌群紊乱以菌群多样性减少为特点[9]。

某些特定的肠道细菌在抑制肠道炎性反应方面发挥着重要作用，如双歧杆菌、乳杆菌和粪杆菌属，可能通过下调炎性细胞因子或刺激抗炎性细胞因子而减弱宿主黏膜的炎性反应[10-11]，使抑制肠道炎性反应的菌群减少或消失，进而引起或加重IBD。肠道菌群紊乱还可触发机体产生特殊的免疫反应，进一步加重IBD患者肠道的炎性反应[12-13]。此外，糖皮质激素作为诱导IBD活动期缓解的常用药物，可致炎性因子过表达，增加肠道通透性。肠道通透性的增加使细菌及其代谢产物易吸收入血，基于“肝-肠轴”的存在，吸收入血的细菌毒素可通过门脉系统直接作用于肝脏，增加肝细胞炎性反应和纤维化的风险[14]。

正常情况下，膳食纤维在人类肠道内起促进肠道蠕动的作用，不能被降解或吸收，但在肠道菌群紊乱时，膳食纤维可被纤维素分解性细菌降解为一系列单糖及磷酸化产物，直接增加肠道热量的摄入，从而促进肝内脂质合成，导致肝内脂质堆积[15]。有研究显示，肠道菌群紊乱产生的内源性乙醇可促进肝脏脂肪变性[16]。紊乱的肠道菌群可将不易消化的碳水化合物转化为短链脂肪酸(SCFA)，一方面可调节食欲，同时抑制胃排空，从而提高饮食中能量的摄取效率[17]；另一方面，SCFA可通过结合G蛋白耦联受体41(GPR41)，促进脂肪生成并抑制其分解，诱导瘦素分泌并刺激三酰甘油的从头合成[18]。此外也有研究提示，肠道菌群紊乱可通过影响胆汁酸、胆碱的代谢间接影响肝脏的脂肪代谢过程，造成肝内脂肪堆积，进而诱发肝脏脂肪变性[19]。

2 IBD的慢性炎性反应与NAFLD

高脂血症作为公认的NAFLD的危险因素，在IBD患者中较为常见。有研究发现，IBD患者的脂质代谢异常以较高的低密度脂蛋白(LDL)、胆固醇、三酰甘油为主[20]，其主要原因可能是IBD患者长期处于慢性炎性状态，体内表达明显升高的肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)等炎性细胞因子可引起机体脂解酶活性下调，肝脏脂蛋白清除率降低，导致炎性反应相关的高三酰甘油血症。Koutroumpakis等[21]对701例IBD患者进行了前瞻性研究，再次论证了IBD患者的脂质代谢异常的特点，同时该研究通过对IBD患者的长期随访，证明了IBD患者的异常脂质代谢状态是持续存在的。

3 IBD相关性营养不良与NAFLD

过氧化物酶体和线粒体在脂质代谢、能量生成等多种肝脏代谢过程中发挥着重要作用。有研究显示，营养不良时肝细胞内过氧化物酶体、线粒体功能受损，可造成肝脏代谢功能紊乱，继而导致肝脏的脂肪变性[22]。IBD患者中营养不良的发生率较高，流行病学分析发现有65%～75%的CD患者和18%～62%的UC患者存在营养不良[23]。IBD所致营养不良的原因较多，包括：(1)餐后疼痛、腹泻或厌食症引起的营养摄取不足；(2)疾病活动引起的吸收、消化不良；(3)肠切除或旁路手术致肠道蛋白质丢失；(4)炎性反应和甾体类激素治疗引起的代谢紊乱。Adams等[24]的研究发现，低体质指数(BMI)的IBD患者组发生NAFLD的风险更高。另有研究发现，体质量快速降低可在短时间内诱发肝脏炎性反应，加重NASH，且易进展为肝功能衰竭[25]，故IBD患者具有较高的NAFLD发病率可能与IBD相关性营养不良关系密切。

4 IBD相关基因与NAFLD

IRGM是位于人类5q33.1染色体上的一段基因组。研究显示，IRGM单核苷酸多态性 rs13361189、rs4958847、rs10065172会显著增加CD的患病风险[26]，并且NAFLD的易感性与IRGM 基因的rs10065172突变具有相关性[27]，rs10065172与rs13361189处于完全连锁不平衡状态。肝细胞内脂滴被自噬相关的溶酶体降解过程破坏，这一过程被称为脂吞噬，IRGM可通过影响线粒体功能[28]，介导自噬缺陷(自噬是一个依赖溶酶体途径的、对细胞质蛋白和细胞器进行降解的过程)，引起肝脏的脂质代谢失调及全身炎性反应激活，引发肝细胞脂肪变性和NASH[29]。一项横断面研究发现，CD患者内脏脂肪含量升高可使NAFLD的发病率明显升高并加重其严重程度，且IRGM的突变位点 rs13361189和rs4958847可明显增强这种相关性[30]。

5 IBD患者中维生素D缺乏与NAFLD

IBD患者中缺乏维生素D的现象较为普遍，近期研究显示，在未补充维生素D的IBD患者中有62%缺乏维生素D，CD患者较UC患者更为常见(75.4%比52.3%)，且维生素D的水平在冬季低于夏季，其中约22%的IBD患者有严重的维生素D缺乏症[31]。维生素D除了具有调节钙、磷代谢的作用外，近年来还发现其在抗感染和调节免疫中也发挥着重要作用，与多种自身免疫性疾病相关。研究发现，维生素D在肝脏中具有诱导抗炎和抗纤维化，提高胰岛素敏感度，维持肠道完整性、肠道菌群稳态和代谢稳态等重要作用，在肝硬化形成之前，维生素D能显著抑制肝内血小板衍生生长因子(PDGF)和转化生长因子-β(TGF-β)等促纤维化的炎性介质的表达，抑制肝纤维化进程[32-33]。维生素D的缺乏程度与NAFLD的发生率及严重程度呈正相关[32]。Su等[33]的动物实验结果显示，以缺乏维生素D食物喂养的小鼠的NAFLD发病率较正常对照组明显升高，且小鼠脂肪变性的程度与血浆维生素D的缺乏程度呈正相关。该实验同时观察到，积极补充维生素D可逆转NAFLD小鼠肝细胞的脂肪变性。

6 IBD的治疗药物与NAFLD

部分治疗IBD的常用药物可能诱发或加重NAFLD。体外实验和动物研究均表明，使用糖皮质激素可导致肝细胞的脂肪变性和纤维化[34]。甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤等肝毒性药物，可能是IBD患者发生NAFLD的潜在危险因素[35-36]。然而，近年一项荟萃分析显示，在治疗IBD的过程中使用糖皮质激素、免疫调节剂(硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤)、TNF-α抑制剂与NAFLD发病风险之间无显著相关性[37]，这与前述的研究结论不符，需要进一步进行高质量的研究来揭示这一现象。有动物实验显示，单克隆抗体英夫利昔单抗可在短时间内降低实验动物体内TNF-α、IL-6等炎性因子的表达水平，减轻NAFLD模型动物的肝脏炎性反应、脂肪变性及纤维化程度[38]，提示英夫利昔单抗药物可能是IBD患者发生NAFLD的保护因素。