郑素军：乙肝面临的难点和挑战

本刊记者：陈词

记者：郑教授，您好！现在抗病毒药物已经比较普及，那么抗病毒治疗的目标是什么呢？

郑素军教授：过去我们国家之所以是肝癌大国，是因为肝癌患者数量约占到全世界一半，其中60%左右的肝癌都是由乙肝引起。针对病因治疗，把病毒控制下来，尽量延缓或者减少肝硬化和肝癌的发生，这就是抗病毒治疗的首要目标。国内外大量的研究也证明了，乙型肝炎病毒DNA（HBV DNA）载量越低，肝癌的发生率越低。

还有研究显示，即使HBV DNA降低到了较低水平（＜2000IU/ml），表面抗原滴度大于1000IU/mL，相比表面抗原滴度小于1000IU/mL的患者，肝癌的发生率也要高5倍以上。所以在控制乙肝病毒复制的基础上，进一步清除表面抗原，肝癌发生的几率会进一步下降。

记者：有些患者病毒量偏高，肝功能正常，不同医生对于是否抗病毒治疗的建议也不同，如何判断呢？

郑素军教授：这个问题的核心在于，患者转氨酶正常，DNA阳性，到底需不需要抗病毒治疗？

要分几种情况：

第一，慢性非活动性表面抗原携带状态，即小三阳患者，表面抗原滴度小于1000IU/mL，HBV DNA＜2×103IU/ml。这些人基本上处于免疫控制状态，此时ALT正常的患者是可以不用治疗的。

但是其中也有少部分患者（5%～15%）也可能会激活，变成E抗原阴性的慢性乙型肝炎，所以针对这部分患者，也要分以下几种情况：①有乙肝肝硬化或肝癌家族史，且年龄＞30岁；②肝组织学检查提示存在明显的肝脏炎症（≥G2）和或纤维化（≥S2）；③ALT持续正常，年龄＞30岁，建议肝纤维化无创技术检查或肝组织学检查，存在明显的肝脏炎 症或纤维化者；④HBV相关肝外表现（如乙肝相关性肾小球肾炎）。也是需要抗病毒治疗的。

第二，免疫耐受期，即大三阳患者，转氨酶正常，HBV DNA＞107IU/mL。这类患者也不需要治疗，定期随访观察。个别患者会进入到免疫清除期，引起乙肝病毒激活形成E抗原阳性的慢性乙型肝炎，就需要积极治疗。

第三，过去判断乙肝患者抗病毒治疗的指标，要求转氨酶超过两倍上限，对于E抗原阳性的，HBV DNA＞104IU/mL，E抗原阴性的，HBV DNA＞103IU/mL，才开始抗病毒治疗。而这次2019年版新指南拓宽了抗病毒适应证，无论是大三阳还是小三阳，只要DNA阳性，转氨酶异常，就可以开始抗病毒治疗了，不再强调DNA和转氨酶的界限。

最后，还有一部分特殊人群，比如肝硬化，甚至肝衰竭、肝癌患者，过去强调要HBV DNA阳性才抗病毒治疗，这次也拓宽了治疗标准。肝硬化代偿期患者，HBV DNA阳性需要开始抗病毒治疗，肝硬化失代偿期或者肝衰竭、肝癌患者，无论HBV DNA高低，只要表面抗原阳性，都需要抗病毒治疗。

记者：如果患者在服药过程中，前期病毒量下降很快，后期下降缓慢甚至不下降或波动，这是什么情况呢？

郑素军教授：这个问题也要分两种情况：

一类患者，初始吃抗病毒药物，病毒就降不下来，甚至时间久了会出现反弹，可以去做个耐药检测，如果出现了耐药，可以及时调整治疗方案。

另一类患者，过去吃拉米夫定、阿德福韦这些药物，耐药率比较高，这次新指南中就不作为一线抗病毒药物推荐，可以换成一线抗病毒药物。

这次指南中，对于长期抗病毒治疗，病毒载量仍然超过103IU/mL，尤其是肝硬化患者，即使疗程刚24周，也建议进行调整。

记者：无论是口服抗病毒药物还是干扰素治疗的患者，共同关注的一个问题就是，什么时候可以停药？能不能治愈？

郑素军教授：无论是哪一种治疗方案，停药都需慎重考虑，一定要严格符合停药标准。停药标准是什么？首先，HBV DNA检测不到；第二，对于大三阳患者，实现E抗原血清学转换，也就是E抗原消失，产生E抗体，再巩固治疗三年才能停药。但是即使这样，停药之后1～2年之内，也会有50%～60%的患者出现反弹。

另外，有一部分患者治疗后病情得到控制，想要追求更高层次的治愈，即表面抗原消失。

经过长期口服抗病毒治疗的患者，如果实现了HBV DNA转阴，E抗原血清学转换，同时表面抗原低于3000IU/mL，尤其是表面抗原低于1500以下的，可以加用长效干扰素，使用干扰素治疗一年以后，大概有1/5的患者能够清除表面抗原。如果干扰素治疗半年，表面抗原能从1500降到200以下，那么这个患者表面抗原清除率可以达到50%以上。而有研究表明，停用核苷药物换用干扰素，病毒会有70%左右的几率反弹，所以推荐表面抗原低于1500的患者，可加用干扰素进行治疗，可以更安全地追求临床治愈。

记者：郑教授，部分乙肝患者还存在一种能不吃药就不吃药的心态，对此您有什么建议？

郑素军教授：就像我第一个问题里提到的，如果是第一种或第二种患者，病毒没有激活，如果不进行抗病毒治疗，可能病毒能够在体内共存，肝硬化、肝癌发生率较低。但是一旦出现免疫激活，病毒量升高、转氨酶异常，或者家里有肝硬化、肝癌家族史，最好还是按照医生的治疗方案，积极进行抗病毒治疗。

很多患者是担心，开始吃抗病毒药物之后可能需要终身服药，他会有这样的顾虑在临床上很常见，但是任何事情都要权衡利弊。

第一，目前这些一线抗病毒药物，高效低耐药，安全性也有保障。当然也有个别患者，体质不同，可能会出现极少数的副作用，但是定期监测，发生的概率都很低。

第二，在犹豫是否抗病毒治疗的时候，要分析不治疗可能带来的肝脏炎症、纤维化、肝硬化、肝癌这种风险，和抗病毒药物带来的副反应风险哪个更大一点？如果不吃药的话，可能得肝癌的风险更高，还是建议积极抗病毒治疗。