嗅神经母细胞瘤1例

马双双，苏 菲，鲁翔华，李利亚＊

（1.北京中医药大学，北京 100029；2.中日友好医院 中西医结合肿瘤内科，北京 100029）

患者男，43 岁，主因“双侧嗅觉丧失半年，左侧鼻堵伴鼻出血、头痛2 个月”于2018年5月21日首次入院。查体：鼻中隔右偏，双侧下鼻甲慢性充血、肥大，左侧中道及嗅裂内可见灰白色新生物，表面可见坏死组织。辅助检查：鼻咽MRI 示（图1 见封三）：双侧中上鼻道、筛窦及蝶窦肿瘤性病变，侵及颅底骨质、斜坡、右侧额叶、左侧中上鼻甲，嗅母细胞瘤可能性大。2018年5月23日于我院耳鼻喉科行鼻内镜下鼻-颅底-颅内肿瘤切除术，术中见肿瘤侵犯颅底和颅内双侧额叶脑组织。术后病理（图2 见封三）：鼻黏膜乳头状增生，见嗅神经母细胞瘤，大部分呈原位生长，仅局灶伴间质浸润，难以分级。免疫组化：CK（AE1/AE3）（灶弱+），CEA（-），CD56（+），CK5/6（-），NSE（灶+），CgA（+），Syn（灶+），Ki67（MIB-1）（＞80%+），S-100 多克隆（-），P53（散在弱+）。诊断：嗅神经母细胞瘤，改良KadishC 期。2018年6月13日复查鼻咽MRI（图3 见封三）：鼻腔及鼻窦恶性肿瘤术后改变。

图1 鼻咽MRI：双侧中上鼻道、筛窦及蝶窦肿瘤性病变，侵及颅底骨质、斜坡、右侧额叶、左侧中上鼻甲。图2 嗅神经母细胞瘤，图片中心可见肿瘤小叶状浸润，外周为原位生长（HE×40）。图3 鼻咽MRI：鼻腔及鼻窦恶性肿瘤术后改变。图4 鼻咽MRI：额叶肿块较1个月前（图3）增大，考虑复发可能。

2018年6月15日于我院行放疗定位，7月初开始头痛，为全头痛，枕部明显，伴视物昏花，视力下降，ECOG 评分4 分，NRS 评分9 分。2018年7月10日复查鼻咽MRI（图4 见封三）：额叶肿块较6月13日片子增大，考虑复发可能。7月14日～8月26日辅以同步放化疗（60Gy/30 次+单药顺铂30mg×2 周期）。9月7日、30日化疗2 周期。具体方案：依托泊苷100mg d1～4、顺铂40mg d1～3；Q21d。11月初再次出现枕后部头痛，11月5日查颅脑MRI 增强：右侧额叶及左侧额叶局部水肿，中线右偏。11月8日、12月3日方案改为： 贝伐珠单抗300mg d1、依托泊苷100mg d2～5、顺铂40mg d2～4；Q21d。2019年1月11日复查颅脑MRI 增强：额叶水肿较前消失，中线结构居中。2月5日出现脑脊液鼻漏，于我院耳鼻喉科行脑脊液鼻漏修补术，术后恢复良好。患者自化疗开始至今应用中药做替代补充治疗，现定期门诊复诊，规律随访，病情稳定。

讨论 嗅神经母细胞瘤 （olfactory neuroblastoma，ONB）是一种罕见的恶性神经外胚层肿瘤，起源于鼻腔嗅上皮，占鼻窦恶性肿瘤的2%～3%[1]。ONB 由Berger 等在1924年首次提出，发病率低，每年约4/1000 万，有轻微的男性倾向，可发生在任何年龄阶段，最近更多研究分析支持 单峰呈现，从45～56 岁不等[2，3]。ONB常发生在鼻腔上部，可延伸至筛窦、前颅底和眼眶。其易发生淋巴道转移，常见颈部淋巴结转移和局部区域复发。ONB 的临床分期我们采用1993年Morita 等进行修改的改良Kadish 分期系统。本例肿瘤侵犯脑膜，并进入颅内侵犯双侧额叶脑组织，较为罕见，临床分期为Kadish C 期。

ONB 定性诊断的金标准是病理检测。光镜下，ONB 被归类为“小圆蓝细胞肿瘤”，绝大多数无原位癌成分，本例较为罕见。本例患者初诊时肿瘤已侵及颅内，手术已行肉眼全切（GTR），切缘未做病理。送检组织病理见大部分呈原位生长，局部可见浸润，难以分级，免疫组化Ki67（＞80%+），患者在术后1 个月出现全头痛，考虑肿瘤复发，治疗过程中出现严重脑水肿，积极予以同步放化疗序贯EP 方案化疗，并加入贝伐珠单抗治疗脑水肿，经治疗后患者至今恢复良好。

对于早期ONB 患者多采用单纯手术治疗，根治性手术+术后放疗多用于晚期。Song 等回顾性分析了217例ONB 患者的治疗[4]，化疗可降低局部区域复发率，对于Kadish C 期和D 期的患者，手术和放化疗可能是有效的治疗策略。一项系统回顾Meta 分析中[5]，纳入48 项研究共118例患者，结果显示化疗联合手术和/或放疗与提高整体生存率密切相关。临床药物研究发现[6]，贝伐珠单抗可有效减轻脑水肿，王浩等[7]对29例重度脑水肿患者应用贝伐珠单抗靶向治疗，显示可明显消退脑水肿，逆转脑水肿的损害并改善临床预后。本例患者应用贝伐珠单抗治疗脑水肿，疗效显著，恢复良好。ONB 诊断和治疗需要多学科协作，治疗方案的完善仍需要大规模的前瞻性临床试验。