中西医结合治疗特发性膜性肾病的Meta分析

刘 鹏，刘 璐，申正日，邱新萍，李 平

（1.北京中医医院顺义医院 肾病科，北京 101300；2.中日友好医院临床医学研究所；免疫炎性疾病北京市重点实验室，北京 100029）

特发性膜性肾病 （idiopathic membranous nephropathy，IMN）占原发性肾小球疾病的24.1%，尽管31.7%患者可以自发缓解，但大约1/3 的患者发展为终末期肾病[1，2]。KDIGO 临床实践指南推荐的IMN 主要治疗方法为激素与环磷酰胺（CTX）或钙调神经磷酸酶抑制剂结合使用，2017年浙江大学第一附属医院的研究显示激素与CTX 联合可使82.1%的IMN 患者缓解[3，4]，但其面临高复发率以及发生感染、肾功能不全等不良反应[5，6]。近年来，中医药治疗IMN 疗效显著，与西药相比不良反应较少[7]。本文对中西医结合治疗IMN 的文献进行Meta 分析，以评估其疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 检索方法

数据库包括中国知网（CNKI）、万方数据库、维普数据库、中国生物医学文献数据库（CBM）、PubMed、Embase、Cochrane 数据。检索时间从建库之日至2019年11月30日。中文数据库检索以膜性肾病、中药、草药、中医、中西医、蛋白尿、尿蛋白为检索词，英文数据库以 Chinese herbal medicine、Chinese medicine、Chinese prepared medicine、Chinese herbal formula、Chinese herbs、membranous nephropathy、membranous glomerulonephritis、proteinuria 为检索词。

1.2 文献纳入与排除标准

纳入标准：（1）随机对照试验；（2）研究对象年龄＞16 周岁并排除继发因素、肾穿刺为膜性肾病患者；（3）对照组给予激素和环磷酰胺治疗，试验组在对照组治疗方案基础给予中药治疗；（4）主要结局指标为24h UTP、ALB，次要结局指标为血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）。排除标准：（1）试验组设置不合理的文献，如试验组合用中药、中成药；（2）数据重复或数据无法提取。

1.3 文献筛选和质量评价

由2 名研究员独立检索数据库，将题录导入NoteExpress 软件并筛选。存在分歧的文献，由第3位评价者介入决定。文献质量评价标准参考Cochrane 干预措施系统评价手册5.1.0，风险偏倚评估工具。采用GRADE 评级标准对证据的整体质量进行评价，结果用证据概要表表示，包括偏倚风险、不精确性、不一致性、间接性及发表偏倚等。

1.4 统计学方法

图1 纳入文献的筛选流程

应用RevMan 5.3 软件完成数据的统计分析。采用I2检验进行异质性检验，当异质性可接受（I2≤50%） 时，采用固定效应模型计笃合并统计量；异质性不能接受（I2＞50%）时，利用敏感性分析、亚组分析寻找异质性来源。连续性变量采用均数差（MD）表示，合并效应量的检验采用U 检验和95%可信区间（Cl）。采用Begg’s 检验、Egger’s检验及漏斗图进行发表偏倚的检验，以α=0.05 为检验水准。

2 结果

2.1 纳入试验及质量评价

初次检索到1890 篇文献，最终纳入10 篇RCT 文献。文献筛选流程图见图1。

10 篇RCT 均为 中文 文献[8～17]，共718例IMN患者，治疗组364例，对照组354例。其中采用随机数字表的文献有6 篇[9，12～16]，为低风险偏移；其余文献未描述随机方法。1 篇文献报告脱落、剔除标准[10]，为低风险偏移。所有文献均未提及分配隐藏，均未对研究者和受试者及数据分析者采用盲法，未发现选择性报告及其他偏移，为偏移风险不确定。

2.2 对结局指标的影响

2.2.1 对ALB 和24h UTP 的影响

中药叠加激素、环磷酰胺治疗IMN 对ALB、24h UTP 的影响[8～17]，文献合并后的异质性分别为I2= 87%、94%（均P＜0.01），具有高度异质性。

敏感性分析显示：分别剔除6 项研究（疗程分别为2 个月、3 个月和12 个月）[8～10，13，15，16]和剔除4项研究[9，13，14，16]后，异质性为I2=0%、22%，（P=0.66、0.27）。Meta 分析显示，治疗组升高ALB（疗程为6个月）、降低24h UTP（疗程为2～6 个月）的疗效均显著优于对照组，差异有统计学意义 [MD=4.31，95%CI （3.43，5.18）；MD=-0.87，95%CI （-0.95，-0.79），均P＜0.01]，见图2、图3。

2.2.2 对血清肌酐（Scr）的影响

8 项试验[8，10～16]比较了中药治疗IMN 对Scr 的影响，总体合并后的异质性为I2=98%（P＜0.01），敏感性性分析显示：剔除1 项试验[12]后，异质性降低。对比发现这项试验[12]治疗组与对照组治疗前Scr 水平显著高于其余7 项试验。Meta 分析显示，治疗组降低Scr 的疗效明显优于对照组，差异有统计学意义[MD=-6.53，95%CI（-8.32，-4.73），P＜0.01]，见图4。

2.2.3 对血清尿素氮（BUN）的影响

图2 中药治疗IMN 对ALB 影响的森林图

图3 中药治疗IMN 对24 h UTP 影响的森林图

图4 中药治疗IMN 对Scr 影响的森林图

图5 中药治疗IMN 对BUN 影响的森林图

图6 中药治疗IMN 不良反应的森林图

6 项试验[8，10，11，14～16]比较了中药治 疗IMN 对BUN 的影响，总体合并后的异质性为I2=99%（P＜0.01），敏感性分析显示：剔除1 项试验[8]后，异质性降低。Meta 分析显示，治疗组降低BUN 的疗效与对照组差异无统计学意义[MD=-0.15，95% CI（-0.43，0.13），P=0.29]，见图5。

2.3 安全性分析

6 项试验[9，11～15]报道有不良反应出现，治疗组共出现20例：白细胞减少5例、肝功能损7例、糖耐量异常1例、胃肠道反应1例、肺感染2例。对照组出现58例：肺感染7例、肝功能损害15例、膀胱出血1例、糖耐量异常3例、白细胞减少15例、胃肠道反应14例、急性肾功能衰竭2例、股骨头坏死1例。Meta 分析显示，异质性为I2=0%，P=0.76，治疗组的不良反应明显低于对照组，差异具有统计学意义[MD=0.27，95% CI（0.16，0.47），P＜0.01]，见图6。

2.4 GRADE 证据分级

根据GRADE 评价标准对各结局指标的总体质量进行了评价。ALB、24h UTP 指标：文献均盲法不完善，缺少分配隐藏；异质性检验结果＞50%，漏斗图不对称，存在发表偏移；故ALB、24h UTP为极低质量证据。

3 讨论

IMN 常以水肿为首发症状，多数患者伴有大量蛋白尿，故划入中医“水肿”、“尿浊”等范畴[18]。中医治疗的整体论治、辨证施治不仅可提高患者免疫机能及西药耐受能力，同时还可减少西药不良反应的发生。本研究纳入的10 篇文献Meta 分析结果表明： 中西医结合治疗IMN 和对照组比较，能显著升高患者的ALB，降低患者的24h UTP、Scr，差异具有统计学意义；但对于改善患者的BUN 方面，两者无显著性差异。这可能与本研究纳入文献的患者肾功能受损较轻、研究观察时间较短有关，对于该结果，还需要高质量的相关临床试验证实。

安全性方面，治疗组的不良反应发生情况明显低于对照组。因此，应该尽早给予中西医结合治疗IMN，有助于提高临床疗效和治疗的安全性。