低龄儿童抽动障碍应用超剂量菖麻熄风片并延长用药时间的疗效及安全性评价

孙奇,李倜,李姣,卢天蛟,潘立民

(1.哈尔滨市中医医院,黑龙江 哈尔滨 150076; 2.黑龙江中医药大学附属第二医院,黑龙江 哈尔滨 150001)

儿童抽动障碍的发病既与遗传、精神因素有关又与神经、免疫、环境、心理等因素的综合作用有关[1]。根据最新的数据统计表明,我国儿童抽动障碍的发病率约为6.1%[2]。本病最开始可能是对某些刺激的反应，日久成为习惯性抽动[3]。对儿童抽动障碍的治疗，西医治疗此病均以控制症状的发展为主，通过神经通道阻滞从而抑制多巴胺受体达到控制抽动等症状发作程度、次数，其中最常用的化学药物是氟哌啶醇、泰必利等，但症状易反复而且副反应比较明显[4-5]。近年来中医儿科专家采用中医、中药治疗取得了较好的疗效[6]。菖麻熄风片为国医大师卢芳的经验方剂研制而成，常规剂量、常规疗程治疗4岁以上的患儿疗效良好及安全性可靠[7]。 由于临床上4岁以下患儿逐年增加，笔者工作中经常超剂量、超疗程应用菖麻熄风片，本试验旨在评价菖麻熄风片增加剂量和延长疗程治疗低龄患儿抽动障碍的治疗效果及安全性指标，现报告如下。

1 临床资料

1.1 一般资料

选取来自2014年5月—2020年5月于哈尔滨市中医医院就诊的80例抽动障碍患儿，将其随机分为对照组(40例)和治疗组(40例)，两组患儿的一般性资料经统计学分析差异无统计学意义(P>0.05)，说明两组组间数据具有可比性。见表1。

表1 两组儿童抽动障碍基线特征

1.2 诊断标准

确诊符合国际疾病诊断标准第十版(ICD-10)精神与行为障碍分类中的抽动障碍诊断标准[8]。

1.3 纳入标准

(1)符合上述诊断标准；(2)年龄2～3岁，男女不限；(3)病程在3～6个月;(4)未持续服用安神镇静剂，具有良好依从性，并无禁忌症;(5)患儿家属知情并签署知情同意书;(6)美国耶鲁综合抽动严重程度评分量表(The Yale Global ticSeverity Scale,YGTSS)[9]得分≥25分。

1.4 排除标准

(1)原发、继发性癫痫、风湿性舞蹈病、缺血缺氧性脑病、先天精神发育迟滞、肝豆状核变性、手足徐动症、中枢神经系统感染、恶性肿瘤等疾病者;(2)有心脏、肝脏、肾脏等器官的严重疾病者;(3)患有精神及意识障碍而不能完成研究者;(4)近两个月参加过其他试验者或近1个月内应用过精神类药物者;(5)对本试验药物过敏，有禁忌症。

1.5 脱落标准

(1)中途不能继续参加试验者;(2)依从性差，不能良好遵循试验要求者。

1.6 治疗方法

对照组：口服氟哌啶醇片(宁波大红鹰药业股份有限公司，H33020585,2 mg)初始剂量0.03 mg(kg·d)，每10日增加0.025～0.05 mg/(kg·d)，最高剂量量不超过0.15 mg/(kg·d)，疗程为8周。试验组：口服菖麻熄风片(黑龙江济仁药业生产，国药准字Z20140013)每日3次研粉冲服，根据患者的耐受和依从性由每次1片，1周内逐渐增加至每次3片，疗程为8周。

1.7 观察指标

1.7.1 血清单胺类神经递质含量对比

抽取静脉血3.5 mL，并离心3 000 r/min，经离心后将血清2.5 mL送到实验室检测，全部应用酶联免疫法检测两组患儿治疗前后血清中多巴胺(dopamine,DA)、去甲肾上腺素(noradrenalin,NE)、5-羟色胺(5-hydroxytryptamin,5-HT)水平变化。所有试剂盒均购于中国武汉博士德生物有限公司，皆按照说明书进行操作。

1.7.2 症状及体征评价

采用美国耶鲁综合抽动严重程度量表(YGTSS)进行，其中包括运动、语言两大项目，每个项目又可分为包括抽动类型、抽动频率、抽动强度、复杂程度、干扰程度5小选项，采用0～5级评分方法判定，总分为50分，分数越高者提示症状程度越严重;严重程度总分=运动抽动总得分+发声抽动总得分+综合损伤得分。

1.7.3 临床疗效评定

基本痊愈：YGTSS评分中减分率>81%者；显效：YGTSS评分中的减分率31%～80%者;有效:YGTSS评分中的减分率30%～70%者;无效:未达到上述的有效标准者;以基本痊愈+显效+有效合并计算总有效率。

1.7.4 TESS副反应量表评价

采用1973年美国NIMH编制的TESS副反应量表评价两组患儿治疗的副反应，将34项症状分别归纳为6组症状，其中包括行为不良反应、神经系统反应、自主神经系统症状、实验室检测结果、心血管系统反应及其他反应。副反应的严重程度按0～4级评分，其中0分为无该项症状;1分为偶然有该项症状;2分为轻度反应，不影响正常功能;3分为中度反应，对正常功能有某种损害或影响;4分为重度。各分值累加总和，分值越高者，说明副作用程度越大[10]。

1.8 统计学方法

采用统计软件SAS 9.4版本进行统计学分析，对于连续变量，采用均数±标准差来描述，组间数据比较用独立样本T检验，组内数据比较用配对T检验；对于分类变量数据，采用频数表示，用卡方分析或者Fisher'sexact检验，检验水准α为0.05。

2 结果

2.1 两组患儿血清单胺类递质水平比较

治疗前，两组患者的DA、NE、5-HT无显著差异(P>0.05)。治疗后，两组患者的DA、5-HT均低于治疗前水平(P<0.05)，对照组NE水平下降不显著(P>0.05)。组间比较结果显示，治疗后，试验组的NE水平低于对照组(P<0.05)，而DA、5-HT高于对照组(P>0.05)。见表2。

表2 两组患儿治疗前后血清DA、NE、5-HT含量比较

2.2 两组患儿的YGTSS量表得分比较

治疗前，两组患者的YGTSS评分无显著差异(P>0.05)。治疗2、4、8周后，两组患者的YGTSS评分均低于治疗前水平(P<0.05)。组间比较结果显示，治疗4、8周后，试验组的YGTSS评分均低于对照组，差异显著(P<0.05)。见表3。

表3 两组患儿治疗前后各时间点YGTSS量表得分分)

2.3 两组患儿的疗效综合比较

治疗8周后，试验组的总有效率为95.0%，对照组的总有效率为65.5%，且试验组的总有效率显著高于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组患儿不同治疗时间疗效比较 (例，%)

2.4 两组患儿的不良反应(TESS评分)比较

治疗2周、4周、8周后，试验组的TESS评分均低于对照组，差异显著(P<0.05)。见表5。

表5 两组患儿治疗前后各时间点TESS量表得分比较 (分,

3 讨论

抽动障碍的症状、体征是以“动”为主要临床特点[11]，小儿肝常有余,风木易被扰动,致使内风斡旋,变生此病[12]。病因病机均与肝有关，属于中医学“肝风内动”范畴。因肝为刚脏，体阴而用阳，故肝病容易生风，其次，“风胜则动”故曰肝风内动，又因“风邪善行而数变”，风邪致肝之筋脉失于濡养，故见筋瞤肉惕等上述抽动症状。历代医家大多把本病归属于“抽搐”“肝风”“慢惊风”“筋惕肉瞤”“瘛疭”等范畴[13]。

菖麻熄风片是由国医大师卢芳的经验方剂开发并上市而成。方中白芍是君药，具有养血柔肝、止痉缓急、平抑肝风之效，为熄风止动之要药。天麻亦为君药，善入肝经，具有熄风止痉功效，天麻又名定风草，《本草纲目》中记载治肝风内动之神药也。石菖蒲为方中臣药，专入心经，因心为五脏六腑之大主，心动则五脏皆摇，若肝风扰动心神，则神不自主而发声和言语异常、秽语等。本药有助主药熄风止动之功效，另有舒心气，益心志，畅心神，不迷惑，不忘之作用，可治烦躁、冲动、任性等症，可谓增智止动之妙。远志亦为臣药，入心经而有开窍醒脑之功，助主药以通闭利心脏。珍珠母为方中佐药，入肝经，具有平肝潜阳、熄风止痉之效。以上五味，二主二臣一佐，共奏平肝熄风，解痉止动，宁心益智作用，故抽动障碍可有效控制。

菖麻熄风片中白芍、天麻、远志皆为政府选定的药食同源品种，从中药本身的四气五味及毒性分析，本方的药物属于平和无毒之品，临床应用饮片的药量远超此药品说明书用量，经过多年临床验证疗效和安全性确切，但由于药品说明书的原因，临床医生及患方对于超说明书用法、用量的使用有所顾虑和担忧，故进行本试验进一步验证菖麻熄风片超剂量、长疗程、对低龄儿童的疗效及安全性。

儿童抽动障碍的病因及发病机制至今尚未完全阐明，但相对较一致的学术观点认为可能与体内神经递质功能紊乱有关系，如去甲肾上腺素(NE)，多巴胺(DA), 5-羟色胺(5-HT)等递质在脑内的信号传递具有相关性。西医治疗大多选择给予抑制多巴胺递质合成或产生拮抗的药物，其首选西药为氟哌啶醇，但常常因为患儿的年龄偏小，对此类药物的耐受性较差，副反应多，易出现锥体外系症候群等不良反应[14-15]。本研究显示，菖麻熄风片可改善 DA、NE、5-HT的水平与治疗前比较(P<0.05)，其中对于NE水平的影响与对照组比较差异显著，对于DA、5-HT的影响与对照组相比差异不显著(P>0.05)，由于天麻多糖，白芍提取物、远志皂苷对大脑单胺类递质具有调节作用[16-18]。因此推论，菖麻熄风片对于抽动障碍的起效机制可能与其干预神经递质含量这个环节的生物化学基础有关系，从生物化学角度揭示中药治疗抽动障碍的机理与改善神经递质的紊乱有关，为今后临床应用和推广提供科学的参考依据。试验组在YGTSS评分方面与治疗前比较改善明显(P<0.05)，试验组8周末的评分优于2周末，而且治疗2、4、8周后的评分明显优于对照组(P<0.05)，说明菖麻熄风片在改善患儿症状方面明显优于氟哌啶醇，长疗程的改善程度更高，而患儿症状的改善才是本病的治疗重点。8周末的总有效率试验组高于对照组(P<0.05)，同时也比组内2周末的有效率明显增加，提示菖麻熄风片超说明书剂量、超常规疗程具有更好临床疗效。对于不良反应，本试验显示菖麻熄风片在三个疗程内的评分均极低，而且明显低于西药对照组(P<0.05)，试验组8周末的不良反应与2周末比较更低，可能原因是药物组成皆为《神农本草经》中“上品”，列为无毒中药，再者其中三味药为“药食同源”物质，说明了菖麻熄风片超剂量及疗程的安全性可靠。

抽动障碍患者的发病症状加重亦与精神心理因素密切相关，如遇到惊吓、伤心、精神压力大或个人愿望被压抑时产生一种逆反性的心理反抗表现，继而出现情绪障碍、强迫及一系列临床症状[19]。因此，在药物治疗基础上，对于性格怪癖、有不良生活习惯的患者，还应积极进行心理疏导，耐心帮助。

综上所述，增量使用菖麻熄风片延长用药时间对于低龄儿童的抽动障碍疗效确切，安全性好，值得临床推广。本研究的局限性在于治疗时间较短，未进行随访，对于远期疗效尚不可知。因此，未来研究需对受试患者进行长期随访，评价其远期疗效，以期为中药治疗儿童抽动障碍的疗效提供更为确切、可靠的依据。