特殊人群的疼痛药物治疗管理——老年人的疼痛用药*

韩俊萍 田如新 覃旺军

（1中日友好医院药学部，北京100029；2苏州大学附属第二医院药剂科，苏州215004；3北京中医医院顺义医院药学部，北京101300）

随着社会生活和医疗卫生水平不断提高，人口死亡率下降，人类预期寿命逐年增加，人口老龄化问题越来越严重。据统计，2018年我国老年人口已超过2.49亿人，占总人口比例达到17.9%。预计到2050年，我国将进入深度老龄化阶段，老年人口将达到5亿，人口老龄化形势严峻[1]。疼痛是老年人中最常见的疾病症状之一，因此，老年人的疼痛药物治疗管理尤为重要，但也存在诸多问题。一方面，随着年龄增加，老年人的各项生理功能逐渐衰退，使得药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄发生改变；另一方面，老年病人常合并其他疾病，经常存在多重用药的问题[2]。此外，高龄病人还可能伴有言语沟通和认知功能等方面的障碍。这些问题给老年病人的疼痛评估和药物治疗带来了一定的挑战。本文将针对老年人这一特殊人群的疼痛药物治疗管理进行探讨。

一、老年人的疼痛现状和特点

疼痛是老年人中最常见的症状之一，严重影响了老年人的生活质量[3]。据文献报道，美国每年约有6 800万人受慢性疼痛困扰，其中25%（1 750万）为老年人[4]。在英国，65岁及以上人群中至少有50%的人报告疼痛或不适，75岁以上人群中约60%的人报告疼痛或不适[5]。在我国，引起老年人疼痛最常见的病因包括肌肉骨骼性疾病（特别是由于骨关节的长期劳损和老年内分泌失调引发的骨性关节炎）、神经性疼痛和癌痛等。了解老年病人疼痛特点及其对病人身心造成的影响，并掌握有效缓解疼痛的方法显得非常重要。

研究表明，疼痛的感知和反应存在一些与年龄相关的差异，许多老年人对轻度疼痛的反应降低，但可能对严重疼痛更敏感[6]。疼痛阈值的增加可能导致诊断延迟和不良的预后，而对严重疼痛的耐受性降低则会给治疗带来一定的问题。导致这些与年龄相关的疼痛变化的原因目前尚不完全清楚[7]。随着年龄的增长，周围神经系统存在结构、生化和功能的改变，有髓和无髓纤维的密度降低，同时神经损伤增加和恶化，与伤害感受有关的神经递质含量和周转率也有所降低[8，9]。因此，周围神经传导速度的减慢可能是疼痛敏感性改变的原因之一[9]。

目前，老年人疼痛的评估和治疗仍存在诸多障碍。一些老年人对疼痛常常存在认识误区，认为疼痛是衰老的一种正常预期后果，需要忍受疼痛，另有一些老年人因害怕成为负担而不愿意主诉疼痛。由于老年人认知功能下降或存在沟通障碍，即使主诉疼痛仍有可能不被相信。还有很多老年人担心药物成瘾或药物产生的不良反应而不愿使用镇痛药物。

二、老年人的疼痛评估

全面的疼痛评估是有效疼痛管理的关键。疼痛评估的方法多种多样，但并非都适用于老年病人。老年人由于常常伴有年龄相关的认知障碍、沟通困难，报告疼痛的能力下降或缺失，导致对老年人的疼痛评估存在一定的困难。尽管面临众多挑战，但仍可以通过选择合适的疼痛评估工具对老年人的疼痛进行有效管理。

总的来说，测量疼痛的方法包括三种：自述评估法、生理评估法和行为评估法。自述评估法可以提供最准确和可靠的信息。疼痛评估最重要的依据是病人的主诉，因此对于有轻度或中度认知障碍的老年病人，只要能够有效地自我描述疼痛，仍可以较好地应用文字描述评分法(verbal descriptors scale， VDS)等自述评估方法进行自评[10]。VDS量表将描绘疼痛强度的词汇（无疼痛、轻度疼痛、中度疼痛、重度疼痛）通过疼痛测量尺图形或数值来表达，使描绘疼痛强度词汇的梯度更容易为病人所理解和使用。其他可选的自述评估法工具包括数字评分法(numerical rating scale， NRS)、图示评分法以及用于综合评估的 McGill疼痛问卷和简明疼痛量表(brief pain inventory， BPI)等，建议一种工具无效时可换用另一种。对于中度或重度认知障碍的老年病人，因无法使用自我描述性疼痛评估量表，通常使用客观疼痛观察量表，如Abbey疼痛量表(Abbey)、DOLOPLUS2、重度痴呆疼痛评估量表(PAINAD)和交流能力受限老年人群疼痛评估量表(PACSLAC)等[11]。PANIAD比较常用，观察病人在一项活动中的表现，持续时间3～5分钟，记录呼吸、不发音、面部表情、肢体语言和可安抚性，每个部分的分值为0～2分，总分为0～10分[12]。

三、老年人疼痛药物治疗的生理基础和用药原则

1.影响老年人用药的生理变化

老年是生命过程中的一个特殊时期，标志着人体生理和心理老化的过程。随着年龄的逐渐增长，人体各系统、组织和器官功能逐渐衰退，机体对药物的吸收、分布、代谢和排泄能力都在下降，对药物的处置能力也会发生改变[13]。首先，老年人胃壁细胞功能降低，导致胃酸分泌较年轻人减少，对于需要在胃的酸性条件下水解而生效的药物，生物利用度可能大大降低。其次，老年人由于心排血量减少致使流向消化道的血流减少，导致胃排空延迟和肠蠕动减少，影响药物的吸收，而胃肠道相关不良反应的风险则相应增加，包括与阿片类药物相关的胃肠道运动障碍。再次，随着年龄增加，老年人体内水分减少、体脂增加和血浆蛋白浓度降低，导致脂溶性高的药物有效半衰期延长，易蓄积在体内，水溶性药物分布容积减少，发生药物相互作用的可能性增加，血浆蛋白浓度降低则致使与蛋白结合率高的药物的游离浓度增加，更易发生药物的毒性反应。另外，老年人肝脏重量减轻，功能性肝细胞减少，肝细胞功能、肝血流量和肝药酶活性降低，导致首过代谢降低，I相代谢可能减少导致半衰期延长，血药浓度增高，药物的疗效和不良反应可能增加，结局难以预测。最后，老年人肾实质重量减轻，肾血流量、肾小球滤过和肾小管分泌均减少，导致经肾脏消除的药物和代谢物的排泄减少，从而导致药物蓄积和效应延长[14]。

老年人由于各种生理功能减退易发许多老年性疾病，造成老年人同时患有多种疾病和服用多种药物的局面，而药物不良反应的发生概率和药物相互作用的发生风险均随着药品使用数目增加而增加[15]。因此，全面了解老年人的生理功能，对指导老年人合理使用镇痛药物，最大限度地发挥药物的镇痛效果和降低不良反应的发生风险，具有非常重要的作用。

2.老年人疼痛药物治疗的基本原则

老年病人疼痛最常用的镇痛方法是药物治疗，功能受损或生活质量下降的老年病人都应进行药物治疗[16]。主要的镇痛药物包括对乙酰氨基酚和非甾体消炎药(NSAIDs)、阿片类药物和辅助镇痛药物等。老年人应优先选用局部治疗，包括注射治疗（如关节注射、触发点注射）和局部贴剂等，局部镇痛药具有避免全身不良反应的益处。老年人使用全身镇痛药物时应采用侵入性最小的给药途径，首选口服途径，对于有吞咽困难或不能口服的病人，应选用透皮给药、经直肠、口腔黏膜等给药方式。药物治疗的持续时间极为重要。严重的间歇性或阵发性疼痛需要使用快速起效和持续时间短的药物治疗，而对于持续性疼痛，按时镇痛是最有效的方式，应接受长效或缓释制剂治疗。老年人的生理变化增加了其对某些镇痛药物的敏感性，导致有时需要较低的剂量，但仍应按照其对镇痛药物的反应进行剂量滴定。应从使用小剂量的单一药物开始治疗，然后进行缓慢剂量滴定。在单一药物无法缓解疼痛的情况下，可以使用具有互补作用机制的药物联合治疗，发挥协同镇痛作用，以实现较高剂量的单一药物更少的不良反应和更大的疼痛缓解。可同时考虑使用非药物策略，如物理疗法、认知行为方法和针灸等。治疗期间应定期监测，并根据需要对镇痛药物进行调整，以提高疗效并减少不良事件的发生。在为老年人提供个体化镇痛治疗时，必须充分考虑合并症和伴随药物，以尽量减少发生药物-疾病和药物-药物相互作用的可能性[17，18]。

针对老年病人的潜在不适当用药，许多国家相继发布了相关指南或专家共识。美国2019年发布的Beers标准建议5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)避免用于有跌倒或骨折病史的老年病人[19]。该标准同时指出，老年人应慎用曲马多，因其与抗利尿激素分泌失调综合征/低钠血症相关。由于阿司匹林致大出血的风险在老年人群中显著增加，因此超过70岁的老年人服用阿司匹林用于心血管疾病的一级预防时应非常谨慎。老年人联合使用阿片类药物和苯二氮䓬类药物、阿片类药物和加巴喷丁/普瑞巴林（从阿片类药物治疗转为加巴喷丁/普瑞巴林，或使用加巴喷丁时减少阿片类药物剂量的情况除外）可能会导致重度镇静相关不良事件风险增加，因此应避免联合使用。英国医学会2014年发布的STOPP/START标准指出，非姑息治疗或中重度慢性疼痛的痴呆病人长期使用阿片类药物有加重认知损伤的风险，痴呆病人使用三环类抗抑郁药同样也存在加重认知损伤的风险[20]。

四、老年人使用镇痛药物的风险和优化方案

老龄并非临床常用镇痛药的禁忌证，但会增加老年人发生药物相关不良事件的风险。因此，应根据老年人的生理特点，合理选择镇痛药物种类，选用合适的给药方法，合理调整药物剂量，达到优化给药方案和减少用药风险的目的。

1.对乙酰氨基酚

老年人常常发生持续的肌肉骨骼疼痛，对乙酰氨基酚是治疗骨性关节炎和腰痛症状的有效药物[21，22]。使用对乙酰氨基酚通常不会发生严重胃肠道出血、肾脏不良反应或心血管毒性，与传统NSAIDs相比更安全，因而对乙酰氨基酚成为老年病人轻度持续性疼痛治疗中的一线药物[23]。

在决定使用更强效的镇痛药之前，临床医师应仔细研究老年病人服用的对乙酰氨基酚的用量。有时，对乙酰氨基酚剂量增加至1 g仍可提高缓解疼痛的效果，因此不需要使用更强效的镇痛药物。需要注意的是，对乙酰氨基酚的用量不宜超过每日2 g，长期使用最大推荐剂量的对乙酰氨基酚可能会引起严重肝损伤，有时甚至导致死亡[24]。老年人常常伴有肝脏功能减退或合并其他疾病，并存在多重用药的问题，在联合用药时应尤为注意。一方面要避免联合使用对乙酰氨基酚和其他对肝脏有损伤作用的药物，另一方面要避免重复使用含对乙酰氨基酚制剂，从而降低对乙酰氨基酚过量引起的肝脏损伤风险。临床上老年病人经常使用的含对乙酰氨基酚的中成药（见表1）和西药制剂（见表2）。

2.非甾体抗炎药

NSAIDs是最常用的治疗疼痛和炎症的药物之一，特别是肌肉骨骼疼痛。与对乙酰氨基酚相比，NSAIDs对持续性炎症性疼痛更有效[25]。NSAIDs通过抑制环氧化酶，干扰体内前列腺素的生物合成，从而发挥解热、镇痛和抗炎作用，而前列腺素在胃肠道、肾脏和心血管系统的正常人体生理功能中也发挥着重要的作用，因此在老年人中必须谨慎使用NSAIDs。如果认为NSAIDs治疗必不可少，则应在最短的时间内使用最低剂量，并应定期监测。

胃肠道毒性（包括出血和溃疡）的发生率和严重程度随着年龄增加而增加，并且与NASIDs的剂量和用药时长相关[25]。使用环氧化酶-2 (COX-2) 选择性抑制剂可以减轻传统NSAIDs相关的胃肠道不良反应[26]，但需要警惕的是，COX-2高度选择性抑制剂的心血管不良事件的发生率显著增加。联合使用胃肠道保护药物可以防止发生潜在的NSAIDs胃肠道毒性，如同时使用前列腺类似物（如米索前列醇）或质子泵抑制剂（如奥美拉唑或兰索拉唑）可降低长期使用NSAIDs发生胃肠道溃疡的风险[27]。在复发性胃肠道出血或高龄等溃疡高风险的病人人群中，已有证据证明了质子泵抑制剂与COX-2抑制剂联合给药的益处[28，29]。

表1 老年病人临床常用含对乙酰氨基酚的中成药

表2 老年病人临床常用含对乙酰氨基酚的西药制剂

所有NSAIDs在治疗剂量下均能升高血压，且呈剂量和疗程依赖性。NSAIDs升高血压的程度不高，可使平均动脉血压增高5 mmHg[30]，但对老年病人的影响较大。常用的NSAIDs中，依托考昔升高血压作用最强，布洛芬与萘普生升压作用较强，双氯芬酸与塞来昔布升压作用较弱[31]。NSAIDs还会减弱降压药的降压作用，尤其是ACEI与ARB[32]。对于长期使用NSAIDs的高血压病人，NSAIDs联合降压药物引起的长期影响如心血管风险及肾损伤风险不容忽视。如果在使用NSAIDs期间血压升高，一般选择尽量停用NSAIDs或减低剂量，而不是加用降压药。

3.阿片类药物

阿片类镇痛药是控制中度至重度疼痛的主要镇痛药，通过与中枢和外周中的阿片受体结合从而发挥镇痛作用。与对乙酰氨基酚和NSAIDs不同，强阿片类药物没有天花板效应，可以通过逐渐增加剂量产生强效镇痛作用。虽然使用阿片类药物可能会出现一些不良反应，但通常可得到良好地控制。便秘是阿片类药物最常见的不良反应，老年人也常常因为各种其他原因造成便秘，因此应预防性地使用包含缓泻剂的通便方案[33]。

具体阿片类药物的选择和剂量，取决于病人期待的给药途径（如口服还是经皮）、起效时间、作用持续时间、与其他药物的相互作用、共存内科疾病以及对不良反应的敏感性。总体而言，对于老年病人，可选择的阿片类药物种类包括吗啡、羟考酮、氢吗啡酮、芬太尼和丁丙诺啡等。老年人普遍对阿片类的药效学敏感性增强，使用阿片类药物合理的起始剂量是成人推荐剂量的30%～50%。阿片类药物的滴定应通过每24小时将总日剂量增加25%至50%来进行，直至达到有效的镇痛剂量[34]。肾功能障碍的病人应根据肾脏清除率减少阿片类药物的剂量（如氢吗啡酮、吗啡、羟考酮），或者使用不经肾脏清除的药物（如丁丙诺啡、芬太尼）。

吗啡多年来一直被用于治疗癌症疼痛，同时也被应用于持续性非癌性疼痛的治疗。吗啡主要在肝脏与葡糖苷酸结合并产生两种代谢产物：吗啡-3-葡糖苷酸 (M3G) 和吗啡-6-葡糖苷酸 (M6G)。M6G能结合阿片受体，发挥主要的镇痛作用，而M3G与阿片受体亲和力较低，没有镇痛作用，并且可能会引起神经兴奋。M3G和M6G在体内存在肠肝再循环，导致在最后一次服药数天后尿液和粪便中仍持续存在代谢物。在老年人中，由于年龄相关的肾功能减退或体内水分减少，M6G可能会发生蓄积，导致过量风险，这一风险在定期服用吗啡的老年病人中尤为显著。

羟考酮经肝脏代谢，去甲羟考酮为主要代谢产物，但主要以原型羟考酮发挥镇痛作用。有研究表明，羟考酮暴露量随着年龄的增长会增加，但不同年龄组的代谢物暴露量似乎是相似的[35，36]。静脉和口服给药后，老年人中羟考酮的清除率较年轻人降低，导致t1/2延长和AUC增加[37，38]。由于老年人器官功能的下降差异显著，老年人群中羟考酮药代动力学的个体差异似乎很大，药效学反应可能较年轻人更显著。因此，对于老年病人，需要小剂量使用羟考酮，选用较低的起始剂量，适当延长给药间隔时间，并且应密切随访病人。在年龄＞ 70岁的老年人中，起始剂量应为标准剂量的50%，而年龄＞ 80岁的老年人起始剂量应为标准剂量的30%[38，39]。

芬太尼在肝内代谢为去甲芬太尼，代谢产物无药理活性，主要以原型发挥镇痛作用，其镇痛效力约为吗啡的100倍。芬太尼亲脂性极强，静脉给药几乎能立即起效。芬太尼选择性作用于μ阿片受体，因此在诱导组胺释放、镇静和便秘等不良反应方面有很大的改善。有研究显示老年人使用芬太尼透皮贴剂发生便秘的风险较口服羟考酮低[40]。芬太尼透皮贴剂每72小时更换一次，这为老年病人和护理人员带来了很大的便利性。然而，由于芬太尼透皮贴剂的高效价，一般不作为老年病人使用阿片类药物的起始治疗，只能用于阿片类药物的轮换治疗。

丁丙诺啡的给药途径包括舌下、肠胃外和透皮方式。一项对超过13 000名病人（平均年龄和中位年龄68岁）进行的丁丙诺啡透皮贴剂上市后监测证实了丁丙诺啡持续和剂量依赖性的镇痛疗效。丁丙诺啡的药代动力学在肾功能衰竭病人中没有改变[41]。药效学方面，与两组年轻人（年龄≤50岁的病人以及年龄为51～64岁的病人）相比，老年人（65岁以上）使用丁丙诺啡透皮贴剂治疗中度至重度疼痛的疗效相似[42]。所有年龄组的疼痛强度降低以及睡眠持续时间增加，以及不良反应发生率和严重程度也是相似的，提示丁丙诺啡在老年病人中的药代动力学和药效动力学变化较小。

4.辅助镇痛药

在临床实践中，用于治疗慢性神经病理性疼痛的抗抑郁药包括：三环类抗抑郁药(TCA)、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)及5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)。这些药物在老年人中不良反应均增加，主要的不良反应是由于抗胆碱能作用引起，包括尿潴留、体位性低血压和镇静（增加摔倒的风险）、青光眼和心律失常等。对于有以下情况的老年病人使用这类药物应格外谨慎：有癫痫发作疾病或服用降低癫痫发作阈值的药物（如曲马多）、有心血管疾病、未得到控制的闭角性青光眼、肝脏疾病或跌倒风险增加[15]。近年来的研究表明，与TCA相比，SSRI和SNRI（如度洛西汀）的心血管及抗胆碱能不良反应较少，但是对于老年病人，SSRI的跌倒风险高于 TCA[16，43]。

抗惊厥药在临床上也常用于慢性疼痛的辅助治疗，但文献检索未发现任何关于抗惊厥药物在老年人疼痛中的初步研究。在过去，一些传统的抗惊厥药物（如卡马西平、丙戊酸钠和苯妥英），被用于治疗神经病理性疼痛，但在老年人中使用这些药物需要警惕发生中枢系统不良反应的风险，定期进行血药浓度监测，并关注发生药物相互作用的可能性。近年来，新一代抗惊厥药物如加巴喷丁和普瑞巴林，已经在神经病理性疼痛治疗中得到广泛应用，其治疗多种神经病理性疼痛的有效性也已被证实[44]。加巴喷丁和普瑞巴林在机体内与其他药物发生相互作用的可能性较低，但其临床应用受肾脏功能影响较大[45]。老年人的肾功能减退，药物消除随年龄增大而减慢，因此需要根据肾功能情况调整剂量，推荐剂量仅适用肌酐清除率≥60 ml/min的病人。

肌肉松弛药具有镇痛和一定程度的骨骼肌松弛或肌肉痉挛缓解效果，常用于肌肉骨骼疼痛的治疗。肌肉松弛药往往具有镇静、头晕和无力等不良反应，限制病人的工作和驾驶能力。这些不良反应的发生风险还会随年龄的增长而增加，老年人群可能因为不良反应而不能耐受巴氯芬、环苯扎林和美索巴莫等肌肉松弛药，因此，应避免对65岁及以上人群使用这些药物[46]。

五、总结与讨论

疼痛是老年人最常见的疾病症状之一，需要充分关注老年人的疼痛问题。老年人因其特殊的生理状态、与年龄相关的疼痛特点以及多重用药等问题，给其疼痛治疗带来了一定的挑战。目前针对老年病人镇痛的相关指南较少，国内关于老年人的疼痛药物治疗管理方面也存在较多的不足，亟需更多研究关注老年疼痛病人的药物治疗。充分了解老年人疼痛的病理生理学特点，熟知老年人疼痛的常见表现，对老年人疼痛进行适当评估，充分掌握老年人疼痛药物治疗原则，并对具体药物治疗方案进行适当优化，有助于老年人疼痛的安全有效治疗。