子宫平滑肌肿瘤的病理学研究进展

谢 淦，张 帆，陈 吉，陈亚红，刘海艳

子宫平滑肌肿瘤好发于育龄期女性[1]，根据恶性程度可大致分为良性、恶性潜能未定及恶性三种类型。绝大多数子宫平滑肌肿瘤为良性，但肿瘤的病因及发病机制尚不清楚，激素对肿瘤的发生、发展可能具有重要意义[2-3]。

1 病因、流行病学及发病机制

子宫平滑肌肿瘤的病因多样，激素被认为可能在肿瘤的发生、发展中起重要作用[4]。对其发病机制进行分析发现[2-3,5]，子宫平滑肌肿瘤患者病变组织中的雌激素受体(estrogen receptor, ER)、孕激素受体(progestin receptor, PR)及血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)表达水平均明显升高，提示ER、PR及VEGF在肿瘤的发生、发展中可能起一定作用，性激素也可能通过调节生长因子介导局部微环境发生变化，从而诱导子宫平滑肌的形成。另有研究[6]认为，炎症细胞可能在组织重塑、平滑肌生长中起一定作用。不同的研究中得出结果有明显差异，因此平滑肌肿瘤的发病机制仍有待于进一步分析。

2 临床表现

根据肿瘤的大小、数量、部位及其分类不同，患者有不同的临床表现。大多数肿瘤位于肌壁间并且较小，多无明显症状，患者多在体检时发现。少数患者肌瘤位于内膜下，其临床表现为不规则阴道流血，月经多、经期长。如肿瘤较大或者位于浆膜下，可压迫临近脏器，引起相应症状。育龄期患者可出现不孕或流产等症状、妊娠期患者可出现肿瘤生长快、红色变性等表现。

3 形态学诊断要点

3.1 组织学图像子宫平滑肌肿瘤大多为梭形细胞呈束状排列，细胞质丰富，细胞核两端圆钝，核分裂象少见且核的异型无或轻度，诊断子宫经典型平滑肌瘤并不困难。但在少数子宫平滑肌肿瘤中有特殊组织学改变，如具有上皮样分化及黏液样分化的平滑肌肿瘤，在诊断平滑肌肿瘤时有更加严格的诊断标准[7]。

3.2 核分裂象在子宫平滑肌肿瘤中，核分裂象是鉴别肿瘤良、恶性的重要指标之一，因此核分裂象的计数显得尤为重要。但在浓染、退化或固缩的核常干扰核分裂象的计数，临床核分裂象计数较为困难且重复性不高。因此，有学者[8]提出用PHH3或Ki-67等免疫标记帮助识别及核分裂象计数。进一步研究发现，PHH3帮助计数核分裂象更可靠。但运用免疫组化等方式辅助或替代传统的核分裂象计数方法，仍有待于进一步分析。

3.3 核异型性无异型的平滑肌肿瘤细胞胞核多为长椭圆形，两端较钝，核呈空泡状，染色质细腻，核膜较平滑，且细胞及细胞核大小较一致，分布均匀，如出现少量散在核稍增大、核膜不规则，则归为轻度异型，该异型在诊断中并无意义[7,9]。如在低倍镜下即可见细胞核增大且大小不一，核不规则，染色质粗糙，核仁增大，则为中～重度异型[7,9]。

3.4 坏死平滑肌肿瘤中坏死并不少见，但只有肿瘤性坏死在诊断中才具有临床意义。平滑肌肿瘤中的坏死主要分为两类[7]：(1)肿瘤性坏死，又称凝固性坏死，其特点是坏死面积大，坏死组织与存活组织界限清楚，坏死细胞多为异型细胞，可见坏死细胞残影和核碎裂特点，坏死组织炎症细胞少，且在血管周可见存活的肿瘤细胞围绕血管分布；(2)玻璃样坏死，具有明显的分区现象，坏死区与存活区之间常有明显的嗜酸性胶原带，周围炎细胞浸润及肉芽组织形成。这种结构的出现可能与梗死的演变过程有关，镜下可见坏死细胞多无残影，少见完整血管。值得注意的是，平滑肌肿瘤出现急性梗死时，镜下区分坏死类型则较为困难。目前，对于肿瘤性坏死的鉴别标准仍过于主观，常常成为实际工作中的难点[10-11]。

4 平滑肌肿瘤的主要类型

4.1 经典型经典型平滑肌瘤是平滑肌肿瘤中最常见的，肿瘤多分布于子宫肌壁间，可为单个或多个，边界清楚，切面呈灰白色、实性、编织状，镜下肿瘤由形态较一致的梭形细胞构成，细胞排列呈束状、漩涡状，细胞核均一，呈长椭圆形，核长轴两端圆钝，核膜光滑，染色质细腻，呈空泡状。诊断经典型平滑肌瘤除需具备上述形态学特点外，还需满足3个条件[7]：(1)无肿瘤性坏死；(2)无或轻度核异型；(3)核分裂象少于5个/10 HPF。

4.2 富于细胞型平滑肌肿瘤中富于细胞型临床较少见，肿瘤细胞与经典型平滑肌瘤细胞相似，细胞均匀一致，呈梭形，核染色较经典型平滑肌瘤细胞深，胞质较少，肿瘤边界不规则，界不清，与正常肌层有连续，其特征性改变为细胞密度“显著”增高[12]，但对“显著”增高的细胞密度并未给予明确定义。虽然富于细胞型与经典型相似，但肿瘤的大小、伴腺肌症及扩大切除的手术方式对患者的影响均与经典型有差异[13]，且染色体1p缺失，富于细胞型平滑肌瘤的表型更接近平滑肌肉瘤的表型[14-15]。

4.3 核分裂活跃的平滑肌瘤核分裂象在平滑肌肿瘤的诊断中具有重要意义[7]。学者们最初研究发现[16]，在核分裂活跃的平滑肌肿瘤患者中，核分裂象>20个/10 HPF提示患者预后不良。核分裂象5～19个/10 HPF的患者，则难以判断肿瘤的恶性程度。近年研究发现核分裂象并不是鉴别的唯一指标，诊断平滑肌肿瘤仍需综合分析。有研究报道[17]，即使平滑肌肿瘤的核分裂象为5～19个/10 HPF，若无肿瘤性坏死、核异型、上皮样分化或黏液分化等其他恶性指标，患者复发率较低、预后较好。目前学者们认为[17]，在经典型平滑肌瘤镜下肿瘤中核分裂象为5～20个/10 HPF，称为核分裂活跃的平滑肌瘤。值得注意的是，该类型肿瘤的核分裂象并非一直不变，其可随着激素水平的变化而变化。也有研究发现[18]，分泌期切除的肿瘤具有更高的核分裂象，如患者进行激素治疗，与未接受激素治疗的患者相比，其具有更高的核分裂象[19]。这也进一步证明，核分裂象并不是唯一指标，过于重视核分裂象可能会将病理医师带入诊断误区。

4.4 伴奇异核的平滑肌瘤其又称为非典型平滑肌瘤，最初伴奇异核的平滑肌瘤被描述为具有核不典型性的平滑肌瘤。其多发于育龄期女性，绝经后少见[20]。肿瘤细胞中出现明显的细胞异型或出现瘤巨细胞。Ly等[21]发现在无核异型、肿瘤性坏死及核分裂象，伴奇异核的平滑肌瘤有良好的预后，伴奇异核的平滑肌瘤属于良性肿瘤[22-23]；如患者有生育需要，进行子宫肌瘤摘除术是可行的，但该手术常无法完整切除肿瘤，因此子宫切除术仍然是伴奇异核的平滑肌瘤较优先考虑的手术方式。近年有学者[22]研究认为，富马酸水合酶基因突变可能是伴奇异核的平滑肌瘤发病机制之一，而对其产物进行免疫组化标记也可帮助鉴别平滑肌瘤及平滑肌肉瘤。此外，有学者对其进行分子学分析[20]，发现其基因谱系更接近平滑肌瘤。

4.5 上皮样平滑肌瘤其为具有上皮形态的平滑肌瘤，多数学者[24-25]根据上皮的形态可将其分为：平滑肌母细胞型、透明细胞型、丛状型，但在临床中上述三种类型通常混合出现。值得注意的是，上皮样平滑肌瘤三个亚型的恶性潜能并不完全相同。有研究发现[25]，平滑肌母细胞型具有更高的恶性潜能，而丛状型均为良性[24]。Hodge等[24]对其进行细胞遗传学及分子分析发现，丛状型与平滑肌母细胞型具有明显差异，他们认为不应该将其归为上皮样平滑肌瘤的亚型中。

4.6 不确定恶性潜能的平滑肌肿瘤目前，判断不确定恶性潜能的平滑肌肿瘤良、恶性较为困难。Bell等[7]将不伴上皮样或黏液样分化的平滑肌肿瘤进行分析，将满足肿瘤性坏死、弥漫性中～重度异型、核分裂象5～10个/10 HPF的三项指标中任一项，归为不确定恶性潜能的平滑肌肿瘤。Kurman等[11]将诊断不确定恶性潜能的平滑肌肿瘤的三大指标进行分析，发现仅有肿瘤性坏死表现不确定恶性潜能的平滑肌肿瘤患者的复发率高于其他指标，这也证实肿瘤性坏死在诊断中的重要性。WHO(2014)平滑肌肿瘤分类仍未有统一的诊断标准[11]，导致不确定恶性潜能的平滑肌肿瘤诊断标准的多样性。最近一项研究[26]发现，肿瘤性坏死在诊断不确定恶性潜能的平滑肌肿瘤时并非最可靠指标。Gupta等[26]认为在三大指标中呈弥漫或多灶性中～重度异型可能更重要；但仅有弥漫或多灶性中～重度异型不足以预测患者不良预后。此外，肌层侵犯、非典型核分裂象、上皮样或黏液样分化及血管侵犯提示患者预后不良[26-27]；p53、p16及Ki-67标记可能有助于诊断[27]。Parra-Herran等[28]认为黏液成分的出现应加以重视，当黏液成分大于50%时，满足以下指标中的任一项可诊断为黏液样不确定恶性潜能的平滑肌肿瘤：(1)肌层侵犯；(2)肿瘤性坏死；(3)中～重度异型；(4)核分裂象数目>2个/10 HPF。学者们发现不确定恶性潜能的平滑肌肿瘤复发率约为10.5%[29-30]，患者虽然有恶性复发的可能性，但仍应行保育手术。也有学者研究[26]发现不确定恶性潜能的平滑肌肿瘤复发率高达36%，其原因可能与学者运用的诊断标准及其诊断者的主观性有关。总之，目前对不确定恶性潜能的平滑肌肿瘤的诊断标准还有待完善。

4.7 平滑肌肉瘤其临床较少见，患者年龄较大，多发于50～55岁女性[31]；与平滑肌瘤有差异，平滑肌肉瘤多为单发，肿瘤直径较大，切面灰白、灰黄色，实性，呈鱼肉状，部分区域可见出血及坏死。WHO(2014)平滑肌肿瘤分类[11]将平滑肌肉瘤分为三型：经典型、上皮样亚型、黏液样亚型。不同亚型的诊断标准有所不同，经典型平滑肌肉瘤的诊断是以平滑肌瘤为基础，出现肿瘤性坏死、核分裂象≥10个/10 HPF或中～重度异型，3个指标满足2个即可诊断。上皮样平滑肌肉瘤诊断是以>50%细胞呈上皮样，只需出现肿瘤性坏死、核分裂象≥5个/10 HPF或中～重度异型，3个指标满足1个即可诊断[32]。也有学者[33]认为，只有满足3项指标的2项才能诊断平滑肌肉瘤。Bell等[7]认为诊断黏液样平滑肌肉瘤时，只要出现中～重度异型，无论有无坏死及核分裂象，均为黏液样平滑肌肉瘤，并未对黏液成分所占比例加以说明。Burch等[34]认为，强调黏液成分所占比例是必要的，并且学者们认为应该将黏液比例规定为60%。因此，Burch等[34]发现当黏液成分为60%且肿瘤细胞出现轻度非典型时，满足以下一项或者多项指标则可诊断为黏液型平滑肌肉瘤：(1)浸润性生长方式；(2)血管见病变累及；(3)核分裂象数目≥5个/10 HPF；(4)非典型核分裂象数目>2个/50 HPF。近年有学者[28,35]证实了黏液占比及浸润性生长方式的重要性，但学者们认为黏液占比应设置为50%，而核分裂象数目也应该降为2个/10 HPF。目前，对黏液平滑肌肉瘤诊断缺乏统一的标准，有待进一步分析。

4.8 其他罕见平滑肌肿瘤还包括黏液样平滑肌瘤、卒中性平滑肌瘤、弥漫型平滑肌瘤病、子宫静脉内平滑肌瘤病、转移性平滑肌瘤、分割性平滑肌瘤、脂肪平滑肌瘤[11]。其中弥漫型平滑肌瘤病、子宫静脉内平滑肌瘤病、转移性平滑肌瘤属于中间型/交界性肿瘤，其余均为良性肿瘤[11]。

5 治疗及预后

子宫平滑肌肿瘤的治疗方法较多，主要为药物治疗及外科手术治疗。根据患者的疾病特征，临床医师将选择不同的治疗方式。有学者[36]采用腹腔镜下肿物切除术治疗与经腹子宫肿物切除，并进行比较分析，发现前者具有更低的复发率，值得临床推广应用[36]。此外，平滑肌肉瘤的治疗主要为子宫切除术，肿瘤的分期或分级高、肿瘤较大、淋巴结受累、诊断转移、手术切缘阳性、辅助化疗和近距离治疗与生存率下降有关[31]，其中最重要的因素是肿瘤分期。早期子宫平滑肌肉瘤最佳治疗方式是手术完整切除[31]。若肿瘤仅局限于子宫内，可不行卵巢切除和淋巴结清扫，化疗也可提高转移性平滑肌肉瘤患者的生存率。

总之，子宫平滑肌肿瘤具有较多亚型，学者们已经对其进行较为充分的分析，但对于某些罕见的亚型分析仍不够充分，对各亚型的遗传分子也仍有待进一步研究。