复方斑蝥胶囊联合化疗治疗晚期胃癌的Meta分析

王博龙,于天怡，刘志强

(1.宜春学院 化学与生物工程学院，江西 宜春,336000; 2.鹤壁职业技术学院，河南 鹤壁，458030)

胃癌是起源于胃黏膜上皮的恶性肿瘤，在我国各种恶性肿瘤中发病率居首位，多数患者在发病早期无典型症状，只表现出消化不良的症状，不易引起重视，但在症状明显时已进入晚期[1]。胃癌一旦进展到晚期，受恶性肿瘤消耗以及化疗毒副作用的影响，患者体质迅速转差，免疫力低下，生活质量陡降[2]，而联合中药治疗可以减轻化疗药物不良反应，提高治疗有效率，改善患者生活质量，所以化疗联合中药的综合疗法已成为晚期胃癌治疗的常用手段之一。

复方斑蝥胶囊是以斑蝥、人参、黄芪、刺五加等为主要原料制成的中药复方抗肿瘤制剂，具有破血消癥的功效，已有研究证实复方斑蝥胶囊联合化疗可以延长肿瘤患者的中位生存期，改善其生活质量[3]。本研究运用循证医学方法，系统评价复方斑蝥胶囊联合化疗治疗晚期胃癌的疗效，为其临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 纳入类型

纳入的研究均为随机对照试验(randomized controlled trail,RCT)，检索语言为中文和英文。

1.1.2 纳入对象

确诊为胃癌晚期的患者，年龄、性别、种族不限。

1.1.3 干预措施

治疗组为复方斑蝥胶囊联合化疗；对照组为单纯化疗。

1.1.4 结局指标

包括：(1)有效率，根据WHO实体瘤疗效评定标准，用完全缓解(CR，complete response)和部分缓解(PR，partial response)患者所占比例来计算有效率；(2)生活质量；(3)不良反应，包括恶心呕吐、腹泻、白细胞降低、血小板降低、肌酐异常等。

1.2 排除标准

(1)非随机对照实验；(2)重复发表文献。

1.3 文献检索

计算机检索Pubmed、Cochrane图书馆、中国期刊全文数据库(CNKI)、维普中文科技期刊全文数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方数据库(WanFang)，采用主题词和关键词进行检索，英文检索词为“compound banmao capsule”，“advanced gastric cancer”；中文检索词为“复方斑蝥胶囊”和“晚期胃癌”。

1.4 文献筛选与数据提取

由2位研究者分别筛选文献和提取资料，并交叉查对，如有分歧则商议解决或由第三位研究者协助裁决。提取内容包括：(1)一般资料。第一作者、题目、发表时间。(2)临床资料。样本量、生活质量、干预措施等。(3)结局指标。

1.5 文献质量评价

纳入的研究参照Cochrane系统评价手册的质量标准进行独立评价。标准包括：(1)随机分配法；(2)分配方案隐藏；(3)是否采用盲法；(4)数据结果的完整性；(5)是否存在选择性报告；(6)其他偏倚来源。质量评价由2位研究者独立进行交叉查对，如有分歧则商议解决，必要时与第三位研究者协商决定。

1.6统计学方法

采用Cochrane协作网提供的Revman 5.3软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度(relative risk，RR)为统计量并给出95%可信区间(confidence interval，CI)。纳入研究的异质性采用x2检验进行定量分析(检验水准为α=0.1)，同时结合I2判断异质性。若各研究间无统计学异质性(P>0.1，I2<50%)，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究间有统计学异质性(P≤0.1，I2>50%)，则需进一步探讨异质性的来源，在排除明显临床异质性后，采用随机效应模型进行Meta分析。对于纳入研究数≥10的结局指标，采用漏斗图评估可能存在的发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果

根据检索策略共检索到30篇相关文献，参照纳入与排除标准，仔细研读后最终纳入11项研究，共计839例晚期胃癌患者，其中，中药联合化疗组418例，化疗组421例。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程Fig.1 Literature selection process

2.2 纳入研究的基本特征

本研究共纳入11篇文献，中药联合化疗组干预措施为复方斑蝥胶囊加化疗，化疗组为单纯化疗，纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征
Table 1 Basic characteristics of included studies

文献例数中药联合化疗组化疗组治疗方案中药联合化疗组化疗组结局指标关素珍等[4]4545复方斑蝥胶囊(750 mg/次,2次/d,21d为1个周期,至少2个周期)+化疗PTX+5-FU+LV①②③④⑤⑥⑦吕晓明等[5]4046复方斑蝥胶囊(750 mg/次,2次/d,21d为1个周期,至少2个周期)+化疗PTX+5-FU+LV①②③④⑤⑥⑦吴金成等[6]2525复方斑蝥胶囊(750 mg/次,2次/d,21d为1个周期,至少2个周期)+化疗PTX+5-FU+LV①安爱军等[7]2523复方斑蝥胶囊(750 mg/次,2次/d,21d为1个周期,共2个周期)+化疗FOLFOX4①③④⑤⑥⑦彭子云等[8]4040复方斑蝥胶囊(500 mg/次,3次/d,21d为1个周期,连续治疗5个周期)+化疗SOX①③④⑥朱桂平等[9]3939复方斑蝥胶囊(750 mg/次,2次/d,21d为1个周期,连续治疗2个周期后评价)+化疗PTX+5-FU+LV①②③④⑤⑦李莹等[10]5050复方斑蝥胶囊(750 mg/次,2次/d,21d为1个周期,至少2个周期)+化疗PTX+5-FU+LV①②③④⑤⑦王海英等[11]5044复方斑蝥胶囊(750 mg/次,2次/d,21d为1个周期,至少进行2个周期)+化疗SOX①③④⑤⑥谭扬等[12]4046复方斑蝥胶囊(750 mg/次,2次/d,21d为1个周期,至少2个周期)+化疗PTX+5-FU+LV①②③④⑤⑥⑦邢艳丽等[13]2322复方斑蝥胶囊(750 mg/次,2次/d,持续治疗8周)+化疗FOLFOX6①③④⑤林志明等[14]4141复方斑蝥胶囊(750 mg/次,3次/d,21d为1个周期,至少2个周期)+化疗DCF③④⑤

注：①有效率；②生活质量；③恶心呕吐；④腹泻；⑤白细胞减少；⑥血小板减少；⑦肌酐异常。

2.3 纳入研究的质量评价

参照Cochrane协作网推荐的偏倚评估工具，对本篇纳入的11篇文献进行评估，见图2和图3。

图2 纳入研究偏倚风险结果比例Fig.2 Proportion of outcomes of bias risk included studies

图3 纳入研究的偏倚风险评价Fig.3 Risk assessment of bias included studies

2.4 Meta分析结果

2.4.1 有效率

有10项研究[4-13]报道了复方斑蝥胶囊联合化疗治疗晚期胃癌的有效率，各研究之间异质性检验P=0.69，I2=0，故采用固定效应模型进行分析。结果显示，两组有效率比较有统计学差异[RR=1.65,95% CI(1.37,1.99),P<0.000 01]。见图4。

图4 有效率Meta分析森林图Fig.4 Meta-analytical forest plot of effective rate

2.4.2 生活质量改善

如图5所示，5项研究[4-5,9-10,12]观察了生活质量改善，此5项研究的异质性检验P=0.93，I2=0%，故采用固定效应模型进行分析。结果显示，复方斑蝥胶囊联合化疗组可以改善晚期胃癌患者生活质量[RR=1.54，95% CI(1.28,1.84),P<0.000 01]。

图5 生活质量Meta分析森林图Fig.5 Meta-analytical forest plot of life quality

2.4.3 不良反应

多项研究报道显示，复方斑蝥胶囊联合化疗组治疗晚期胃癌能够减轻化疗引起的多种不良反应，如恶心呕吐、腹泻、白细胞减少、血小板减少、肌酐异常等。

(1)恶心呕吐。共有10项研究[4-5,7-14]报道了恶心呕吐的发生率，异质性检验P=0.05，I2=47%，故采用固定效应模型，Meta分析显示复方斑蝥胶囊联合化疗组出现恶心呕吐的人数少于化疗组，差异具有统计学意义[RR=0.83，95% CI(0.74,0.92),P=0.000 8]。见图6。

图6 恶心呕吐Meta分析森林图Fig.6 Meta-analytical forest plot of nausea and vomiting

(2)腹泻。共有10项研究[4-5,7-14]报道了腹泻的发生率，异质性检验P=0.66，I2=0，故采用固定效应模型，Meta分析显示复方斑蝥胶囊联合化疗组出现腹泻的人数少于化疗组，差异具有统计学意义[RR=0.60，95% CI(0.44,0.80),P=0.000 6]。见图7。

图7 腹泻Meta分析森林图Fig.7 Meta-analytical forest plot of diarrhea

(3)白细胞减少。共有9项研究[4-5,7,9-14]报道了白细胞减少的发生率，异质性检验P=0.14，I2=35%，故采用固定效应模型，Meta分析显示复方斑蝥胶囊联合化疗组出现白细胞减少的人数少于化疗组，差异具有统计学意义[RR=0.63，95% CI(0.53,0.74),P<0.000 01]。见图8。

图8 白细胞减少Meta分析森林图Fig.8 Meta-analytical forest plot of leucopenia

(4)血小板减少。共有6项研究[4-5,7-8,11-12]报道了血小板减少的发生率，异质性检验P=0.65，I2=0%，故采用固定效应模型，Meta分析显示复方斑蝥胶囊联合化疗组出现血小板减少的人数比化疗组的少，差异具有统计学意义[RR=0.52，95% CI(0.36,0.74),P=0.000 3]。见图9。

图9 血小板减少Meta分析森林图Fig.9 Meta-analytical forest plot of thrombocytopenia

(5)肌酐异常。共有6项研究[4-5,7,9-10,12]报道了肌酐异常的发生率，异质性检验P=1.00，I2=0%，故采用固定效应模型，Meta分析显示复方斑蝥胶囊联合化疗组出现肌酐异常的人数虽比化疗组的少，但差异不具有统计学意义[RR=0.66，95% CI(0.36,1.20),P=0.17]。见图10。

图10 肌酐异常Meta分析森林图Fig.10 Meta-analytical forest plot of creatinine abnormality

2.5 发表偏倚分析

以复方斑蝥胶囊联合化疗治疗晚期胃癌的有效率和不良反应(恶心呕吐、腹泻)绘制倒漏斗图进行发表偏倚分析，见图11～13。结果显示漏斗图对称，纳入的文献包含的数据不存在明显的偏倚，Meta分析结果可信。

图11 有效率偏倚分析漏斗图Fig.11 Bias analysis funnel plot of effective rate

图12 恶心呕吐偏倚分析漏斗图Fig.12 Bias analysis funnel plot of nausea and vomiting

图13 腹泻偏倚分析漏斗图Fig.13 Bias analysis funnel plot of diarrhea

3 讨论

随着饮食和生活方式的改变，胃癌患者人数不断增加，使得胃癌变成危害我国国民健康的主要疾病之一。晚期胃癌自然生存时间一般为3～4个月，全身化疗后可延长至7～12个月[15]。目前，化疗方案在临床上应用广泛，但不良反应严重，不仅降低患者的生活质量，而且引起停药、耐药等，最终导致化疗失败。

中医药直接杀灭肿瘤的作用虽弱，但其具有多靶点、多效应的协同优势，如可以提高手术成功率，减少并发症；配合放化疗，增效减副；改善机体内环境，调节免疫等，因此，中药联合手术、放化疗是我国肿瘤治疗的特色与优势。复方斑蝥胶囊是按照现代科学技术与方法研制而成的复方抗肿瘤免疫活性制剂，含有斑蝥素、人参皂苷、刺五加皂苷、人参多糖、黄芪多糖等多种抗肿瘤、调节免疫的活性成分，能够诱导肿瘤细胞凋亡、调控肿瘤细胞周期、增强机体免疫、抑制肿瘤细胞增殖以及转移等[16]。

本研究发现，复方斑蝥胶囊联合化疗治疗晚期胃癌，可以显著提高治疗有效率[RR=1.65,95% CI(1.37,1.99),P<0.000 01]，改善患者的生活质量[RR=1.54，95% CI(1.28,1.84),P<0.000 01]，减轻化疗引起的恶心呕吐[RR=0.83，95% CI(0.74,0.92),P=0.000 8]、腹泻[RR=0.60，95% CI(0.44,0.80),P=0.000 6]等胃肠反应，降低白细胞[RR=0.63，95% CI(0.53,0.74),P<0.000 01]和血小板[RR=0.52，95% CI(0.36,0.74),P=0.000 3]减少等骨髓抑制的发生率。但在改善肌酐异常方面无显著作用[RR=0.66，95% CI(0.36,1.20),P=0.17]，说明其不能防治化疗药物导致的肾损害。

当然，本研究也存在一些局限性，如纳入的11篇研究文献中复方斑蝥胶囊的使用剂量、频次、疗程以及化疗方案存在部分差异，可能产生不同程度的异质性。此外，按照Cochrane风险偏倚评估标准进行文献质量评价，也发现现有的研究文献质量偏低，存在潜在的发表偏倚可能。综上所述，复方斑蝥胶囊联合化疗治疗晚期胃癌的临床疗效优于单纯化疗组，具有一定的增效减副作用，但更加确凿的研究结论，尚需更多大样本、高质量的随机对照试验来证实。