1例胃神经内分泌癌患者的临床分析并文献复习

陈海军，孙梓程，刘 岩，王 琪，尹中波

（南通市第六人民医院1.普外科；2.病理科，江苏 南通 226000）

神经内分泌肿瘤（NETs）包括非功能性和功能性神经内分泌肿瘤，功能性肿瘤的特征在于胃泌素或胰岛素分泌过多。常发生于胰腺，主要是胰岛素瘤，胃泌素瘤[1]。胃神经内分泌肿瘤（G-NETs）主要是非功能性的，主要表现为非特异性胃肠道症状或局部占位症状。临床症状出现较晚，一些功能性肿瘤可分泌生长抑素和血清素等活性物质，引起相应的临床症状[2]。胃神经内分泌肿瘤（G-NET）根据分化程度分为Ⅰ～Ⅳ型，Ⅰ～Ⅲ型相对分化良好。神经内分泌癌（G-NEC）是一种相对较差的Ⅳ型分化。有流行病学调查显示，欧美等国在过去30年间 NETs的发病率升高明显[3-4]，因此，该病已引起越来越多的关注和重视。国内G-NET诊断率低，病理分类不准确，诊断和治疗缺乏实验室检查。对该病的关注和理解程度远低于胃腺癌，临床误诊率较高。

1 病史资料

患者男64岁因“上腹痛一月”于2019年1月28日入我院进行胃肠病学检查。入院时查体：一般状态可以，浅表淋巴不肿。腹部柔软，剑突下轻度压痛，肋缘下未触及肝脏和脾脏，肠鸣音正常，移动性浊音为阴性。2019年11月30日在门诊接受了胃镜和病理检查：慢性胃炎，胃溃疡，十二指肠息肉。病理回报：（胃窦大弯，胃窦幽门前）：慢性浅表性炎症，局部腺体肠化；胃角：轻度慢性炎；贲门：慢性活动炎症伴腺体水肿（2019-1-30）。否认“糖尿病、高血压”史，既往有胃溃疡病史多年，未系统治疗，有烟酒嗜好，每日吸烟约20支，每日约酒精度45°白酒三两。患者入院后经积极PPI治疗两周后复查胃镜结果提示：胃角中央见深凹白苔溃疡1.0×1.5 cm，边缘断崖式，愈合情况欠佳，十二指肠降段息肉内镜下圈套切除。胃镜活检病理回报：（十二指肠球降部）增生性息肉；（胃角）恶性肿瘤，不除外如类癌等神经内分泌肿瘤病变。全腹部增强CT：1.胃窦部局部胃壁似增厚，肝胃间隙轻度肿大淋巴结。2.十二指肠术后改变。于2019年2月16日转入我科后限期在行远端胃癌根治术，术中见胃肿瘤位于胃小弯侧幽门上3 cm，约2×2 cm大小，未侵出浆膜，活动度良好，小弯侧可触及一枚肿大淋巴结，大小约1.0 cm，质硬。术后病理回报：小弯侧见一溃疡型肿物，大小约2.0×1.7×0.4cm，切面灰白，质硬，肉眼侵及肌层，胃大弯找及淋巴结6枚，长径0.2～0.6 cm，胃小弯找及结节13枚，长径0.3～1.2 cm。病理诊断：胃恶性肿瘤，免疫组化CgA（-），Syn（+），Ki67（+，70%），P53（+，错义突变）CEA（+），CK（+），CD56（+），CDX-2（+），符合神经内分泌癌，G3级；核分裂约22/10HPF；可见脉管癌栓；癌组织侵及肌层；远近端未见癌；大网膜（-）；淋巴结可见癌转移（胃大弯0/6；胃小弯2/13）。随访：患者术后在我院肿瘤内科用“多西他赛120 mg d1 Ⅳgtt+替吉奥40 mg bid d1-14 po”方案化疗1个周期，无明显不适，现密切随访中。

2 讨 论

胃神经内分泌癌是一种源自胃神经内分泌细胞的恶性肿瘤，由于本病缺乏特异性表现，一般表现为恶心、食欲下降、消瘦、腹痛等非特异性症状，而消化道外的症状如出汗、脸色潮红、气管痉挛等症状较少发生，多数情况是复查既往慢性胃部疾病而发现本病，临床发病率较低，主要依赖内镜检查及病理活检明确诊断[5]，但由于胃镜下表现常无特异性且活组织检查取材较小，容易造成漏诊或误诊。临床分期可以通过腹部增强CT检查来提供依据，但难以判定肿瘤病理分型。CgA是比较有价值的血清肿瘤标志物，敏感度和特异度80%左右，超声胃镜对于直径1 cm左右的肿瘤诊断率较高，可以有效评估淋巴结转移和肿瘤浸润深度[6，7]。本例患者门诊胃镜下诊断为慢性胃炎，胃溃疡，采用PPI治疗方案后效果不佳，复查胃镜活检并行免疫组化证实为胃神经内分泌癌。分析本例患者首次漏诊的原因可能由于该病无特异性症状，且临床发病率较低，常规影像学及实验室检查对鉴别诊断存在一定困难，在诊断证据不充分的情况下优先考虑胃溃疡、胃炎等常见病，虽然理论上通过胃镜病理活检能确诊，但经常会因取材较少或取材不当，无法行免疫组化而造成漏诊误诊可能，因此，为减少该病漏误诊率，应加强胃镜标本的规范，进一步提高阳性诊断率。

研究表明，性别、年龄、肿瘤部位、肿瘤大小、分化程度等因素与NETs的预后有关[8]。神经内分泌肿瘤的常见免疫组织化学标记包括NSE，Syn，CgA，VMAT-2，CD56，并且与肿瘤分化程度密切相关。在分化较好G-NETs中CgA、VMAT-2表达常阳性，而VMAT-2、CgA表达为阴性，这表明肿瘤分化差，可用于协助肿瘤的分类和分级，并评估预后。细胞增殖活性主要通过核分裂象数目和Ki-67指数来确定，Pape 等研究显示NETs患者Ki-67指数≥2%与＜2%，预后存在显著差异[9]，提示NET患者预后与Ki-67密切相关。由于胃神经内分泌癌生物学行为较差，临床诊断时多属中晚期，预后差，其原因可能与肿瘤本身的生物学行为有关[10]。本例患者免疫组化Syn（+）、CD56（+）、CgA（-），Ki-67 70%，提示肿瘤分化程度较低，恶性程度较高，预后较差。

胃神经内分泌癌的治疗应遵循个体化治疗原则，同时，肿瘤的大小和数量，肿瘤侵袭的程度以及脉管瘤栓的存在与否也影响治疗选择的选择。对局限性肿瘤患者首选手术切除，根据肿瘤侵犯情况和分型，可选择胃窦切除、根治切除，对于不能手术切除的行减瘤手术也可延长生存期。 随着消化道内镜检查的改进，胃内分泌肿瘤直径小于1.5 cm，无血管瘤血栓，局限于粘膜下层也有良好效果。但应严格掌握适应症。药物治疗主要包括干扰素（IFN），生长抑素类似物，并且对肿瘤生长具有有限的抑制作用。放射治疗只适用于晚期脑转移或控制骨转移引起的疼痛症状[11，12]。虽然患者在诊断时没有远处转移，但癌肿已侵入肌层，小弯侧淋巴结可见转移，依据AJCC第7版胃神经内分泌肿瘤临床分期原则为Ⅲb期，术后应给予系统化疗，预防癌肿早期复发。

总之，G-NETs是一类复杂疾病，其诊断、治疗手段多样，涉及科室较多，需要辅助及临床多学科协作，从而提高对本病的认识，重视对本病的早期诊断、早期治疗。