WHO(2019)消化系统肿瘤分化尚不确定肿瘤分类解读

刘加夫，张 声

WHO(2019)消化系统肿瘤分类(新版)与WHO(2010)消化系统肿瘤分类(旧版)在章节分类及内容上有较大的改变。最大的变化是旧版分类按照部位分章节列出所发生的常见肿瘤类型，而新版以肿瘤组织学来源进行分类，主要包括上皮、淋巴造血系统、间叶、少见类型以及消化系统遗传性肿瘤综合征等。与旧版相比，新版消化系统间叶性肿瘤分化尚不确定部分的变化较为明显，对每种疾病的理解和分类更加细致和完善，内容也更加丰富。分化尚不确定的肿瘤主要介绍了血管周上皮样细胞肿瘤(perivascular epithelioid cell tumor, PEComa)(包括血管平滑肌脂肪瘤)、肝间叶性错构瘤(mesenchymal hamartoma of the liver, MHL)、肝钙化性巢状上皮间质肿瘤(calcifying nested stromal-epithelial tumour of the liver, CNSETL)、滑膜肉瘤(synovial sarcoma, SS)、胃肠透明细胞肉瘤/恶性胃肠神经外胚层肿瘤(gastrointestinal clear cell sarcoma/malignant gastrointestinal neuroectodermal tumour, GCCS/GNET)、肝胚胎性肉瘤(embryonal sarcoma of the liver, ESL)六种组织学类型。从定义、ICD-0编码、ICD-11编码、相关术语、亚型、发病部位、临床表现、流行病学、病因学、发病机制、大体表现、组织病理学、细胞学、分子病理学诊断、基本和理想的诊断标准、TNM分期、预后和预测等几个方面进行详尽阐述。

1 PEComa(包括血管平滑肌脂肪瘤)

旧版中PEComa归在肝间叶肿瘤部分血管平滑肌脂肪瘤和脂肪瘤样病变中陈述，而在新版中详尽介绍了其在整个消化系统发生的相关情况，并列出少见类型：硬化型、炎症型等。胃肠道PEComa各年龄段均可发病，女性居多，男女比为1 ∶1.5。发病部位常见于结肠、肝脏、小肠和胰腺，可侵及肠系膜和腹膜，并可形成部分或完全由息肉样黏膜成分组成的肿块。伴有腹痛或出血症状。胃肠道恶性PEComa常转移至肝脏、腹膜、淋巴结和肺。其中，血管平滑肌脂肪瘤绝大多数见于肾脏、肝脏和胰腺，通常为偶然发现。多数单发，部分为肝、肾同时发病，多与结节性硬化症相关。胃肠道PEComa特定分子遗传学信息较少，已报道TSC2双等位基因失活突变，导致mTOR信号传导途径活化；TSC1很少突变[1-3]。少数病例有TFE3基因重排[1]。基本和理想的诊断标准：上皮样细胞和(或)梭形细胞，细胞质呈嗜酸性细颗粒状或透明；巢状、小梁状或片状结构；可共同表达黑色素细胞和平滑肌标记。

鉴别诊断：(1)透明细胞肝癌：肿瘤细胞呈粗梁状或弥漫片状排列，胞质透明或淡嗜酸性。肿瘤细胞Hep par1、AFP阳性，SMA、HMB-45、Melan-A阴性。(2)转移性肾透明细胞癌：肿瘤细胞呈巢状、腺泡状排列，间质薄壁血管丰富，EMA、CK、CD10、vimentin阳性，SMA、HMB-45、Melan-A阴性。

虽说绝大部分肝血管平滑肌脂肪瘤为良性，但转移的风险仍然存在。细胞丰富、核异型性明显、核分裂象易见(>1核分裂象/mm2)是胃肠道PEComa转移的危险因素。偶有原发性肝脏恶性PEComa的报道。形态学的异常(如肿瘤体积巨大、浸润性边缘及肿瘤细胞的多形性等)不是肝恶性血管平滑肌脂肪瘤的可靠指标[3]。目前恶性PEComa诊断标准尚未完全统一，有学者认为核的非典型性、弥漫的多形性和核分裂活性是预测恶性的因素，核异型性、多形性及核分裂象≥2个/10 HPF也是重要的因素。另有报道显示，女性生殖道PEComa的高危因素包括：肿瘤直径>5 cm、浸润性生长、高核级及细胞密度、核分裂象>1个/50 HPF、肿瘤性坏死及脉管侵犯。当出现以上高危因素≥2个时提示为恶性。一些处于良性与恶性肿瘤之间的临界性病例应归类于恶性潜能未定的血管平滑肌脂肪瘤，特征包括：肿瘤性坏死、明显核异型以及较高的增殖指数，此类病例需要密切随诊。

2 MHL

旧版WHO分类中MHL定义为先天性良性瘤样病变，新版明确定义为先天性良性肿瘤。MHL起源于原始间充质细胞，认为是胚胎发育后期胆管板发育异常，与间质-上皮转化紊乱有关。85%的病例中，切面呈寡囊或多囊结构，囊腔不与胆管相通。幼儿肿瘤切面以实性为主，年龄较大者肿瘤切面以囊性为主，提示囊腔产生于肿瘤的生长过程。组织病理学显示病变由不同比例的疏松结缔组织和胆管组成。间质水肿，呈黏液样或富于胶原，围绕胆管周围。胆管曲折或扩张、畸形。有时可见无腺泡结构的肝细胞岛。>85%的病例有髓外造血。细胞遗传学和DNA倍体分析结果提示MHL为肿瘤性病变。恶变为胚胎型肉瘤的报道也支持上述观点。MHL中发现的复杂性遗传变异包括染色体重排[4]，涉及染色体19q13.4(散发病例)或雄激素/双亲嵌合体(与胎盘间充质发育不良相关)。断点19q13.4位于染色体19q miRNA簇(C19MC)附近。胚胎型肉瘤核型分析结果与MHL相似，也显示19q13.4染色体重排。

鉴别诊断：(1)肝未分化胚胎性肉瘤，组织学形态由梭形、卵圆形或星形细胞组成，肿瘤细胞可片状排列，也可稀疏分散在黏液基质中，细胞异型明显、核分裂象易见，可见深染奇异的瘤巨细胞，肿瘤细胞胞质内可见嗜酸性小体。其没有特异性的免疫组化标志物，但胞质内嗜酸性小体PAS染色阳性。(2)肝母细胞瘤，两者的组织学形态有重叠，且肝母细胞瘤胎儿型上皮除体积稍小外与正常肝细胞相似，但MHL组织内的肝细胞索与正常肝脏一样弥漫表达BSEP，而肝母细胞瘤细胞BSEP失表达，有助于两者鉴别。MHL切除后，患者预后良好，个别出现严重心肺综合征，偶见恶变为胚胎型肉瘤。

3 CNSETL

CNSETL是一种罕见的低度恶性肿瘤，具有不确定的谱系特征，独特的巢状结构，肌纤维母细胞性间质和砂粒样钙化。病因学显示大多数CNSETL为散发性，少数与贝克威斯-维德曼(Beckwith-Wiedemann)综合征有关[5]。一些病例中发现CTNNB1基因缺失。基本和理想的诊断标准：上皮巢状结构被肌纤维母细胞间质包围；无明显异型性的上皮样细胞和梭形细胞成分；广谱角蛋白、WT1和β-catenin阳性。

鉴别诊断：(1)促纤维增生性小圆细胞肿瘤：瘤细胞较为原始，梭形细胞形态温和、染色质细腻、免疫组化标记desmin呈特征性的核旁逗点样阳性。基因检测EWS-WT1基因融合产物为阴性。(2)混合型上皮和间叶肝母细胞瘤：混合型上皮与间叶肝母细胞瘤可混合有骨和软骨成分，常可见胎儿和胚胎性肝细胞分化，缺乏CNESTL中的促纤维性间质，免疫组化表达Hep par1和AFP。多数CNSETL患者通过手术切除可以治愈，少数患者局部复发，需要进行肝移植。

4 SS

胃肠道原发性SS是一种恶性肿瘤，与发生在软组织中的SS具有相似的组织学形态、分子病理学特征及生物学特性等。新版内容比旧版明显增加，具有梭形细胞(单相型)和(或)具有上皮样细胞及其构成的腺样结构(双相型)形态学特点，以及SS18-SSX1/2/4基因重排，多数为SS18-SSX1或SS18-SSX2基因融合，少数SS18-SSX4基因融合[6]。胃肠道原发性SS非常罕见，主要发生于胃，少数见于食管、小肠和结肠等部位。食管中最常见的表现是息肉样黏膜或黏膜下肿块。胃中早期病变呈1～2 cm的杯状或斑块状黏膜病变或浆膜下肿块，黏膜下肿瘤常侵及黏膜下层及固有肌层。晚期常形成5～10 cm的透壁肿块。大多数胃肠道SS是由相对一致的梭形细胞组成的单相型，无明显间质或仅有少量间质。少数呈双相型，具有腺样结构和梭形细胞形态。核分裂象变化范围较大，但大多数病例核分裂象较少，形态较为一致。具有上皮样细胞成分和显著核分裂活性提示其恶性程度可能较高，预后较差。免疫组化标记细胞角蛋白和EMA在单相型SS中呈斑片状、局灶性阳性，双相型SS中腺样结构呈强阳性。Calretinin、S-100、DOG1可阳性，CD117局灶阳性。基本和理想的诊断标准包括梭形细胞，有时伴上皮样细胞或腺样结构；在梭形细胞中细胞角蛋白和(或)EMA斑片状阳性；SS18-SSX1/2/4基因重排。

鉴别诊断：(1)胃肠道间质瘤：肿瘤细胞形态可表现为梭形、上皮样或两者混合型，免疫组化标记多数病例CD117、DOG1和CD34呈阳性。免疫表型以及C-Kit基因突变检测有助于鉴别。(2)恶性周围神经鞘膜瘤：与神经纤维瘤病关系密切，是一种形态学谱系范围广，包括梭形细胞、上皮样细胞、原始神经上皮分化区及异源性成分等，免疫组化标记S-100阳性，vimentin、EMA、CK、desmin及GFAP部分阳性。目前随访数据表明，SS预后差异较大，肿瘤较小、分化较好者完整切除后预后良好；分化较差和较大的透壁肿瘤与转移相关，患者预后较差。

5 GCCS/GNET

GCCS/GNET是具有神经外胚层分化和基因易位相关的胃肠道肉瘤，侵袭性强，常转移至区域淋巴结和肝脏，通常发现时已经发生转移。GCCS中位年龄较高，为57岁(范围35～85岁)，85%见于男性。GNET中位年龄为33岁(范围10～81岁)，无明显性别差异。最常发生于小肠，胃和结肠亦可发生。肿瘤直径2～15 cm，可形成内生性息肉样肿块或伏壁状病变，也可形成类似癌的溃疡。切面实性，结节分叶状，棕褐色。由中等大卵圆形、多边形和上皮样细胞组成，淡嗜伊红或透亮中等量胞质，核居中，染色质空泡状，核仁较小或不明显，核分裂象可见，常伴有破骨样巨细胞。肿瘤在消化道壁内呈巢状或片状浸润性生长，表面黏膜可有溃疡，还可围绕血管呈假乳头状或假菊形团状。免疫组化标记S-100和SOX10呈弥漫强阳性。部分病例神经内分泌标记CD56和Syn阳性，以及神经母细胞标志NB84阳性。遗传学检查显示大多数病例具有EWSR1基因突变，与ATF1或CREB1基因融合。基本和理想的诊断标准包括S-100和SOX10阳性；EWSR1基因融合。关于是否将消化道GCCS和恶性GNET视为不同肿瘤或具有不同分化程度的相同肿瘤仍存在争议[7-13]。当存在Melan-A、HMB-45或MITF表达时，人们更习惯用“GCCS”这个名称，当这些标志物阴性时，则用“GNET”这个称谓。

鉴别诊断：(1)胃肠道间质瘤：肿瘤细胞形态可表现为梭形、上皮样或两者混合型，免疫组化标记多数病例CD117、DOG1和CD34呈阳性。免疫表型以及C-Kit基因突变检测有助于鉴别。(2)单相型滑膜肉瘤：通常只含有梭形细胞成分，免疫组化标记瘤细胞CK(AE1/AE3)、EMA、vimentin、CD99和BCL-2呈阳性。SOX10在GNET呈阳性，CD99呈阴性。SYT-SSX融合基因是滑膜肉瘤特征性的遗传学改变，而EWSR1基因重排则支持GNET。

6 ESL

ESL发生于儿童，由梭形细胞、星形细胞、多形性细胞、巨细胞和疏松黏液样基质等未分化间质细胞成分组成。胞质内多个大小不等的嗜酸性小球是ESL特征性病变之一，主要见于大的多形性细胞和巨细胞胞质内，淀粉酶消化后的PAS染色强阳性。核分裂象易见。部分胚胎性肉瘤呈实性、束状、席纹状排列，类似于软组织未分化肉瘤或血管周细胞瘤样区域。肿瘤周围可见陷入的胆管和肝细胞巢，部分胆管扩张。髓外造血可见。分子检测显示复杂的核型，少数病例发现相同于MHL的基因特征，染色体t(11; 19)(q13; q13.4)重排。基本和理想的诊断标准包括梭形细胞、星状细胞、多形性细胞和巨细胞松散排列在黏液样基质中。

鉴别诊断：(1)肝母细胞瘤：多见于5岁以下儿童，血AFP升高。镜下显示瘤细胞上皮分化的特点，即胚胎和胎儿肝细胞的形态学特点。(2)肝间叶性错构瘤：2岁以下婴幼儿多见，主要由胆管细胞、肝细胞、簇状小管、丰富的黏液基质以及散在的星状细胞构成，缺乏细胞异型及核分裂，也没有异型的瘤巨细胞。肝ESL预后差，可转移至肺和腹膜。病变手术完整切除者预后较好。肿瘤直径>15 cm是预后不良的指标[14]。

总之，新版分类在疾病分类、命名等方面有了较大的变化，提出了一些新的概念，同时也提出了需要进一步研究解决的诸多问题。笔者认为WHO肿瘤分类仅代表一种相对公认的观点，在实际工作应用中依旧需要参考其他相关专业书籍文献并借鉴相应的观点，注重新疾病类型的发现与研究，在此基础上提出自己的观点，只有这样才能不断提升自身的认知水平。