绝经激素治疗之孕激素与乳腺癌

2020-02-27李晓冬

临床医药文献杂志(电子版) 2020年63期

樊帆，李晓冬*

（河北省石家庄市河北医科大学第二医院妇科，河北石家庄 050000）

1 背景

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，近年来我国乳腺癌的发病率呈迅速上升的趋势，国家癌症中心发布的2017年最新中国肿瘤的现状和趋势报告显示：乳腺癌居中国女性肿瘤发病首位，严重危害妇女的身心健康。关注乳腺癌是关注女性健康必不可少的关键环节。

我国乳腺癌有两个发病高峰期：45～55岁及70岁以上，现在有发病年轻化的趋势。乳腺癌的发生与多种因素有关，其好发因素包括：内分泌因素（初潮早、绝经晚、经常口服避孕药和肥胖；不育或晚育、不哺乳或少哺乳、多次流产等）；遗传因素（有乳腺癌家族史）；环境污染（雌激素样作用的环境污染物，职业有害因素、吸烟等）；精神心理因素（情绪、精神、心理压力大，已成为现代乳腺癌发病的重要因素之一）。绝经激素治疗可有效缓解绝经女性的更年期症状，乳腺是其作用的重要靶器官之一，激素可对乳腺产生作用，因此绝经激素治疗与乳腺癌的关系成为目前研究热点。本文主要探讨孕激素与乳腺癌的关系，为绝经妇女的激素治疗提供参考。

2 孕激素与乳腺癌的关系

2.1 孕激素使用时间与乳腺癌的关系

2019年发表于柳叶刀的META分析显示[1]，假设前瞻性研究中发现的相对风险适用于典型发达国家的平均体重妇女，其中从不使用MHT的妇女在50～69岁20年发生乳腺癌的绝对风险为每100名妇女中占6.3例，仅使用孕激素5年的绝对风险为每100名妇女中占6.8例，仅使用孕激素10年的绝对风险为每100名妇女中占7.4例，即使用激素治疗者较未使用激素治疗者乳腺癌增加。在WHI的研究[2]中，雌孕激素干预期间乳腺癌风险增高，且随着干预时间的延长风险逐渐增高，干预后早期风险下降（绝对风险值仍高于1），但干预后随访晚期乳腺癌风险仍较高。研究另外发现，体重会大大影响乳腺癌风险，是不容忽视的重要因素。随访11.3年后结果显示：雌孕联合治疗增加了乳腺癌的发生率（HR=1.28，95% CI: 1.11～1.45）和全因死亡率（HR=1.96, 95% CI: 1.00～4.04）[2-3]。由此可见，随着孕激素使用时间的延长，乳腺癌患病风险增加。但是，并非长时间使用孕激素才会导致乳腺癌的发生，短时间的使用也会使乳腺癌的患病风险增加。在前瞻性随访中，108647名绝经后妇女平均年龄65岁，55575人（51%）使用了MHT。在现有的使用者中，即使是使用第1～4年，乳腺癌患病风险的增加也是明确的，使用雌孕激素联合的绝经后妇女（RR=1.60，95% CI：1.52～1.69）的乳腺癌患病风险明显高于单雌激素的绝经后妇女（RR=1.17，95% CI：1.10～1.26）。

2.2 孕激素种类与乳腺癌的关系

英国一项研究[4]选取1998年至2004年间年龄为50～75岁的妇女，将发现的6347例乳腺癌病例与31516例对照组相匹配。研究结果显示：口服使用雌孕联合激素的乳腺癌患病风险仍较高（RR=1.38；95% CI:1.27～1.49）,且风险随使用时间的延长而增加。另外发现，在雌孕联合激素的使用者中，乳腺癌的发病率有很大的差异，这取决于所使用的孕激素的类型。法国E3N-EPIC队列研究由54548名绝经后妇女组成，平均年龄52.8岁，平均随访时间5.8年，分为25128名组成的HRT组和29420名组成的对照组。HRT组的平均用药时间为2.8年，任何使用HRT组患乳腺癌RR=1.2，95%CI：1.1～1.4，仅使用雌激素组患乳腺癌RR=1.1，95% CI：0.8～1.6，雌孕联合组患乳腺癌RR=1.3，95% CI:1.1～1.5,其中人工合成孕激素RR=1.4，95% CI:1.2～1.7，微粒化孕激素RR=0.9，95% CI:0.7～1.2。结果显而易见，雌孕联合治疗会增加乳腺癌的患病风险，孕激素种类与乳腺癌有很大关系，人工合成孕激素会明显增加乳腺癌的患病风险，而微粒化孕激素并不增加风险。芬兰用相同的雌激素配伍不同的孕激素来研究孕激素种类对乳腺癌的影响。结果显示，天然孕激素不增加乳腺癌风险，合成孕激素会增加乳腺癌风险，但并非所有合成孕激素结果相同，地炔孕酮导致的乳腺癌风险比较低。综上所述，孕激素种类不同，相应乳腺癌患病风险不一致。

2.3 孕激素与乳腺癌关系的基础研究

基础研究显示孕激素与乳腺癌的关系主要与孕激素受体膜组分1（progesterone receptor membrane component 1，PGRMC1）有关。 PGRMC1是发现的新型孕激素膜受体，是一种多功能蛋白，它与肿瘤增生、迁移密切相关，并发现在一些乳腺癌中存在PGRMC1高表达。研究发现：在PGRMC 1存在时，某些合成孕激素对乳腺细胞的增殖作用明显增强。另外，与其他八种不同的孕激素（LNG、DSG、DNG、DRSP、NOM、CPA、DYD、P）相比，LNG对PGRMC1转染的乳腺癌细胞具有最大的体外增殖作用。在蛋白质组学项目中，观察到PGRMC1磷酸化在雌激素受体阳性和阴性的乳腺癌中存在表达差异，表明PGRMC1磷酸化也可能在乳腺癌中起重要作用，研究PGRMC1的磷酸化也是研究乳腺癌发生发展的关键。

2.4 替勃龙、曼月乐与乳腺癌的关系

对于替勃龙使用是否增加乳腺癌风险尚存一定争议。替勃龙是一种组织选择性雌激素活性调节剂,本身激素活性很弱,主要依赖于组织局部酶的活性和组织的特异性代谢机制,在不同组织发挥不同的效应。Steven R. Cummings等将4538名女性随机分配替勃龙组和安慰剂组，显示替勃龙组的浸润性乳腺癌相对危险度0.32（95% CI：0.13～0.80；P=0.02），替勃龙降低了绝经后妇女的乳腺癌发生率。而在其它研究中，替勃龙的使用明显增加乳腺癌的发生率。

曼月乐（左炔诺孕酮宫内节育系统）是常见避孕方式，也常用于子宫腺肌症、月经过多、子宫内膜病变的治疗等疾病，其是否会增加乳腺癌患病风险值得关注。挪威癌症研究中心研究结果显示：目前使用LNG-IUS的乳腺癌患者RR为0.97（95% CI：0.80～1.19），既往使用者RR为0.79（95% CI：0.64～0.98）。因此认为曼月乐使用者患乳腺癌的风险没有增加。Sanna Heikkinen等认为曼月乐的使用与乳腺癌有关。研究分13265例乳腺癌病例组，64353例对照组，结果显示：应用激素与乳腺癌风险呈正相关，绝经前为1.37（95% CI：1.12～1.68），绝经后妇女为1.11（95% CI：1.03～1.20）。与从未使用激素相比曼月乐组乳腺癌风险OR为1.48（95% CI：1.10～1.99）。对于已患乳腺癌的患者，新版子宫内膜增生指南指出[20]：服用他莫昔芬乳腺癌患者使用曼月乐，乳腺癌复发风险不增加。