局部枸橼酸抗凝与低分子肝素抗凝对行CRRT治疗脓毒症患者疗效及对凝血功能的影响

骆 强，卿山林，田 中，姜涵文

脓毒症患者病情凶险、进展较快，具有极高的病死率，虽临床已使用极强的抗生素及疫苗，但其总体病死率仍高居不下。文献报道，脓毒症患者门诊治疗的病死率为1%～5%，普通病房治疗的病死率为5%～12%，重症病房治疗的病死率可高达50%以上。脓毒症患者常易并发急性肾损伤，亦显著增加患者的死亡风险[1-2]。

连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy, CRRT)在危重患者的救治过程中发挥重要作用，其可替代机体肾脏功能清除炎性介质、调节免疫功能、维持血流动力学稳态及纠正内环境紊乱[3-4]。CRRT需将血液引至体外，且治疗时间长，因管路及滤器中凝血等因素会导致治疗中断，增加医疗工作量及患者血液的流失，过度抗凝亦会导致出血而增加病死率[5]。因此，抗凝是确保CRRT顺利进行的关键环节。低分子肝素及枸橼酸是临床常用的抗凝药物，低分子肝素由于增加出血风险、造成肝素诱导血小板减少，不适用于具有出血倾向或活动性出血的患者[6]。局部枸橼酸抗凝是一种体外抗凝方法，相较于低分子肝素，能够降低出血风险，且对患者凝血系统影响较少、抗凝效果好、出血并发症少，被认为是取代低分子肝素抗凝的理想抗凝技术[7]。本研究分别将局部枸橼酸抗凝与低分子肝素抗凝应用于实施CRRT治疗的脓毒症患者，旨在探讨这两种方式的疗效及安全性。现报告如下。

1 资料与方法

1.1纳入与排除标准

1.1.1纳入标准：符合《拯救脓毒症运动(SSC)2012指南更新》[8]中相关诊断标准；均于我院重症监护室(ICU)行CRRT治疗；采用全身低分子肝素或局部枸橼酸抗凝治疗；血管通路功能正常；所有患者均对本研究知情并签署知情同意书，本研究经医院伦理委员会批准通过。

1.1.2排除标准：严重活动性出血；血液系统疾病患者；凝血功能障碍；维持性腹膜透析或血液透析患者；无法纠正的低氧血症或低血压；中心静脉置管血流不畅，无法顺利实施CRRT治疗；肝、肾严重功能不全或障碍；对本研究药物过敏或禁忌证患者。

1.2一般资料 选取我院2017年1月—2018年12月收治的80例实施CRRT治疗的脓毒症患者为研究对象，按抗凝方式不同分为枸橼酸组和低分子肝素组，每组40例。枸橼酸组男22例，女18例；年龄为55～78(63.59±5.86)岁；病程为1～3(1.62±0.51)d；原发病：重症急性胰腺炎16例，重症胆管炎12例，感染性休克9例，腹腔感染2例，肠梗阻合并小肠坏死1例。低分子肝素组男20例，女20例；年龄为54～78(62.72±6.03)岁；病程为1～3(1.58±0.55)d；原发病：重症急性胰腺炎15例，重症胆管炎12例，感染性休克10例，腹腔感染2例，肠梗阻合并小肠坏死1例。2组性别、年龄、病程及原发病等基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.3方法

1.3.1CRRT方法：2组患者均给予连续静脉-静脉血液滤过模式进行CRRT治疗。采用美国百特床旁血滤机(德国贝朗公司)，滤器(Diacap Acute)，血流量速率为(200～250)ml/min，血流滞缓速率为(2000～3000)ml/h，采用前稀液的方式进行输入，速率依据病情调整。

1.3.2抗凝方案：①枸橼酸组患者采用局部枸橼酸抗凝。通过血管动脉端输入浓度为4%的枸橼酸钠(成都青山利康药业有限公司，国药准字：H20045612)，输入速率为血流速率的2.5%，同时通过外周静脉补充10%的葡萄糖酸钙，速率为枸橼酸钠速率的6.1%。依据血钙、血气分析结果及置换液量调整输入量和速度，滤器前的钙离子每变化0.1 mmol/L时，补钙速度则应随之发生变化0.5 mmol/h。②低分子肝素组患者采用低分子肝素抗凝。采用低分子肝素注射液(齐鲁制药有限公司，国药准字：H20030429，规格：5000 IU/0.4 ml)，初始剂量为15～20 IU/(kg·h)，追加剂量5～10 IU/(kg·h)。动态监测凝血指标及血管路动静脉压变化、管路、滤器等情况以合理调整剂量，在CRRT治疗结束前1～2 h停用。

1.4观察指标及方法

1.4.1凝血功能和血滤效果：2组患者均于CRRT治疗前后采集静脉血3～5 ml，以3000 r/min离心10 min后收集血清，于-20℃低温保存。采用酶联免疫法检测2组治疗前后的凝血功能[凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)、活化的部分凝血活酶时间(APTT)]及血滤效果[总胆红素(TB)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)水平]。

1.4.2肾功能：2组患者均于治疗前后清晨空腹采集静脉血3～5 ml，以3000 r/min离心10 min后收集血清，于-20℃低温保存。采用酶联免疫法检测血尿素(BUN)、肌酐(Cr)水平。

1.4.3滤器使用寿命：记录2组滤器使用时间。

1.4.4不良反应：记录2组治疗过程中切口出血、气管出血等、新发消化道出血发生情况。

2 结果

2.1凝血功能比较 2组治疗前PT、TT及APTT水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；2组治疗后PT、TT及APTT水平均较治疗前显著上升，且枸橼酸组PT、TT及APTT水平显著低于低分子肝素组(P<0.05)。见表1。

表1 2组脓毒症患者凝血功能比较

注：枸橼酸组采用局部枸橼酸抗凝，低分子肝素组采用低分子肝素抗凝；PT为凝血酶原时间，TT为凝血酶时间，APTT为活化的部分凝血活酶时间；与治疗前比较，aP<0.05；与低分子肝素组比较，cP<0.05

2.2肾功能比较 2组治疗前BUN、Cr水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；2组治疗后BUN、Cr水平均较治疗前显著下降(P<0.05)，但组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组脓毒症患者肾功能指标比较

注：枸橼酸组采用局部枸橼酸抗凝，低分子肝素组采用低分子肝素抗凝；BUN为尿素，Cr为肌酐；与治疗前比较，aP<0.05

2.3血滤效果比较 2组治疗前TB、CK-MB水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；2组治疗后TB、CK-MB水平均治疗前较显著下降(P<0.05)，但组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2组脓毒症患者血滤效果比较

注：枸橼酸组采用局部枸橼酸抗凝，低分子肝素组采用低分子肝素抗凝；TB为总胆红素，CK-MB为肌酸激酶同工酶；与治疗前比较，aP<0.05；与低分子肝素组比较，cP<0.05

2.4滤器使用寿命比较 枸橼酸组的滤器使用时间为(35.62±10.22)h，低分子肝素组滤器使用时间为(30.03±11.96)h。枸橼酸组的滤器使用时间显著长于低分子肝素组(P<0.05)。

2.5不良反应比较 枸橼酸组不良反应发生率显著低于低分子肝素组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组脓毒症患者不良反应比较(例)

注：枸橼酸组采用局部枸橼酸抗凝，低分子肝素组采用低分子肝素抗凝；与低分子肝素组比较，aP<0.05

3 讨论

脓毒症是由感染引起的全身炎症反应综合征，是重症病房患者死亡的主要原因。我国脓毒症病死率高达45%～70%；国外报道为30%～50%[9]。在严重脓毒症患者的抢救中，CRRT作为非体外循环技术，在大多数情况下需要抗凝治疗。严重脓毒症患者的骨髓造血系统受到抑制，骨髓巨核细胞系成熟受阻致血小板生成减少。另外脓毒症患者因机体严重感染易发生凝血功能障碍，大量微血栓形成，血小板消耗过度，导致血小板数量急剧减少[10-11]。因此选取合理的抗凝方案对于脓毒症患者治疗的安全性及有效性具有重要意义。

低分子肝素是临床常用抗凝药物，其是通过酶解反应或化学降解反应得到的分子量较小的普通肝素片段，能够与抗凝血酶Ⅲ结合成复合物以阻断凝血连锁反应。同时，低分子肝素还可通过抗Xa活性抑制凝血酶原形成，从而有效阻止血栓形成，还具有保护血管内皮完整性及脏器功能的作用[12-14]。局部枸橼酸抗凝是一种体外抗凝方法，枸橼酸通过螯合反应降低局部钙离子浓度，抑制凝血酶原转变为凝血酶，发挥抗凝作用，且该过程具有可逆性，补充足量钙离子后即可恢复正常的凝血功能。局部枸橼酸抗凝能避免全身抗凝，抗凝效果肯定，并可延长滤器使用寿命，提高滤器的组织相容性。既往文献报道，枸橼酸是人体生理性物质，具有较好的生物相容性，不会产生肝素相关性的白细胞、血小板降低；不仅能降低钙离子浓度，还可抑制补体激活，改善膜的生物相容性，具有抗氧化及抗炎作用[15-17]。

本研究结果显示，CRRT治疗后枸橼酸组的凝血功能明显优于低分子肝素组，说明低分子肝素会影响严重脓毒症患者的凝血功能，损伤血小板数量，增加出血风险；局部枸橼酸能在抗凝的同时保证机体的凝血功能处于正常范围，不增加出血风险。本研究结果显示，2组CRRT治疗后肾功能及血滤效果比较差异无统计学意义，说明这两种抗凝方案对于脓毒症患者的疗效相同，可能原因是抗凝方案只会影响凝血功能及滤器使用寿命，调整抗凝药物并更换滤器仍能保证滤过疗效[18-19]。本研究经比较不同抗凝方案，未进行滤器及流量的比较，因此单纯调整抗凝方案对于患者的预后改善意义较小。本研究结果显示，枸橼酸组滤器使用时间显著长于低分子肝素组，提示局部枸橼酸抗凝能够延长滤器使用寿命。枸橼酸组不良反应发生率低于对照组，说明局部枸橼酸抗凝安全性更高，能避免对机体凝血功能的影响，降低出血风险[20]。另外，本研究选取样本量较少，统计学分析可能存在偏倚。

综上所述，在脓毒症的CRRT治疗中，局部枸橼酸抗凝相较于低分子肝素抗凝，能避免凝血功能受到影响，减少血小板消耗，降低出血风险，延长滤器使用寿命，且两者的抗凝效果均较好。