乳腺癌血清TPS、TK1表达与病理特点的关系

张亮杰，王显斌，刘 俊

乳腺癌是女性常见恶性肿瘤，近年来发病率明显上升，且趋向年轻化[1]。早期常采用肿瘤标志物诊断乳腺癌，但文献报道，常规肿瘤标志物癌胚抗原(CEA)、糖蛋白抗原153(CA153)、糖蛋白抗原125(CA125)等对早期乳腺癌敏感性较低，且无法反映乳腺癌肿瘤细胞增殖及转移特点[2-3]。胸苷激酶1(TK1)系人体嘧啶循环系统内关键酶，是合成DNA的重要材料，与肿瘤细胞增殖密切相关，属S期特殊酶，其表达水平的变化与细胞增殖程度密切关联。组织多肽特异性抗原(TPS)为上皮类肿瘤分子标志物，系从组织多肽抗原纯化而来，为细胞角蛋白(CK)片段上M3抗原重要决定簇，而CK则为上皮细胞骨架的主要成分，同时也是上皮源性恶性肿瘤中间丝的成分，与肿瘤DNA密度有关，可反映上皮源型新生物增殖活性，与细胞分裂增殖存在明显关联，同时可反映肿瘤生物学行为[4]。目前对TK1、TPS与乳腺癌病理参数关系的研究尚少见报道。本研究对乳腺癌患者的临床资料进行回顾性分析，旨在探讨乳腺癌患者血清中TK1、TPS含量与其病理特点的相关性。现报告如下。

1 资料与方法

1.1纳入和排除标准

1.1.1 纳入标准：所有乳腺癌患者均经病理或细胞学确诊为乳腺癌；未接受放化疗；年龄>20岁；临床资料完整；乳腺良性病变患者均经病理及影像学检查证实；对照组均为同期来我院体检的健康人，均无乳腺病变。

1.1.2 排除标准：合并严重心肝肾肺疾病者；合并其他部位恶性肿瘤者；自身免疫性疾病或急慢性传染疾病者；合并血液系统疾病者；入组前接受抗肿瘤治疗者；妊娠及哺乳期女性；临床资料不完整者。

1.2一般资料 选取2013年1月—2017年1月我院收治的70例乳腺癌作为乳腺癌组，同期我院收治的30例乳腺良性病变患者为良性病变组，20例来我院体检的健康人为对照组。乳腺癌组年龄39～67(47.6±3.5)岁；病程1～8(5.1±1.2)年；浸润性导管癌65例，乳头状癌3例，髓样癌1例，单纯癌1例。良性病变组年龄35～58(40.6±4.7)岁；病程3个月～2年(0.9±0.3)年；乳腺炎4例，乳腺囊性增生12例，脂肪瘤9例，纤维瘤5例。对照组年龄28～68(42.1±6.7)岁。乳腺癌组和乳腺良性病变组年龄、病程比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.3方法

1.3.1病例资料收集：收集乳腺癌患者TNM分期、病理分级、肿块直径、淋巴结数目、雌激素受体、孕激素受体、腋窝淋巴结及淋巴结转移等资料。

1.3.2血清标志物检测：纳入者均留取空腹外周血标本，采用酶联免疫吸附法测定血清TPS、TK1、血管内皮生长因子(VEGF)水平。TPS试剂盒购自瑞典IDL Biotech AB公司，VEGF试剂盒购自深圳晶美生物制品有限公司。采用增强发光-免疫点印染法测定TK1水平，试剂盒及化学发光数字成像仪均购自华瑞同康生物有限公司，均严格按照试剂使用说明书进行操作。

2 结果

2.1血清标志物水平比较 良性病变组、乳腺癌组TPS、VEGF高于对照组，且乳腺癌组高于良性病变组，差异有统计学意义(P<0.05)。乳腺癌组TK1高于对照组和良性病变组，差异有统计学意义(P<0.05)，良性病变组与乳腺癌组TK1水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 3组纳入者血清TPS、VEGF及TK1水平比较

注：TPS为组织多肽特异性抗原，VEGF为血管内皮生长因子，TK1为胸苷激酶1；与对照组比较，aP<0.05；与良性病变组比较，cP<0.05

2.2TPS、TK1、VEGF与乳腺癌病理特征的关系 不同肿瘤直径、不同淋巴结数目患者TPS、TK1、VEGF水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，随TNM分期的上升、病理分级的上升，患者TPS、TK1、VEGF表达水平上升(P<0.05)，腋窝淋巴结阳性、合并淋巴结转移的患者其TPS、TK1、VEGF表达水平高于腋窝淋巴结阴性、未合并淋巴结转移的乳腺癌患者(P<0.05)，雌激素受体阳性、孕激素受体阳性的乳腺癌患者TPS表达水平低于阴性者(P<0.05)。见表2。

表2 TPS、TK1、VEGF与乳腺癌病理特征的关系

注： TPS为组织多肽特异性抗原，TK1为胸苷激酶1，VEGF为血管内皮生长因子

2.3TPS、TKI与乳腺癌病理特征及VEGF相关性分析 乳腺癌患者血清TPS、TK1表达均与TNM分期、病理分级、腋窝淋巴结阳性、淋巴结转移、VEGF表达呈正相关(P<0.05)，但与雌激素受体、孕激素受体表达无相关性(P>0.05)。见表3。

3 讨论

乳腺癌临床较常见，全球发病人群逾百万，约占女性恶性肿瘤的25%～30%，是威胁女性健康的主要恶性肿瘤之一[5]。乳腺癌起病隐匿，早期确诊并给予积极治疗是改善患者预后的前提条件[6]。目前CEA、CA153等均为乳腺癌诊断常用血清标志物，但其仅可反映肿瘤负荷，对早期乳腺癌诊断灵敏度低，肿瘤分期价值也较低，对乳腺癌增殖、侵袭、转移等生物学行为诊断价值有限，无法反映癌细胞的增殖活跃程度[7-8]。

表3 TPS、TKI与乳腺癌病理特征及VEGF相关性分析

注：TPS为组织多肽特异性抗原，TK1为胸苷激酶1

近年来研究发现，TPS对上皮源性恶性肿瘤有较高的诊断价值[9]。TPS属M3抗原决定簇，是上皮细胞骨架的关键构成部分，在内皮细胞、纤维细胞、淋巴细胞内通常无TPS表达，血清TPS含量与DNA密度存在紧密关联；同时与肿瘤细胞增殖活性存在明显相关性，尤其对上皮源型肿瘤细胞增殖活跃程度敏感性较高，系上皮源性恶性肿瘤的有效分子标志物。上皮类细胞增殖活跃期TPS表达水平上升，并释放进入血液，致血清TPS含量上升。TPS在泌尿生殖道细胞、肝细胞等生长活跃的正常体细胞内均少见表达，而在转移癌、上皮源性恶性肿瘤中则常可见高表达。既往常将TPS水平的变化用于结肠癌、肝癌、食管癌等疾病的诊断、预后及疗效评价中[10-12]，但对TPS在乳腺癌诊断及病情监测中的价值尚少见报道。本研究结果显示，乳腺癌组血清TPS水平明显高于良性病变组及对照组，提示乳腺癌可见TPS特异性表达上调，可将其作为与乳腺良性疾病的鉴别依据。同时进行相关性分析发现，乳腺癌患者血TPS表达与TNM分期、病理分级、淋巴结转移腋窝、淋巴结阳性、雌激素受体、孕激素受体及VEGF表达均存在一定的相关性，提示血清TPS表达与乳腺癌病理进展、肿瘤生物学行为存在紧密联系。

乳腺癌转移主要通过机体淋巴系统，腋窝淋巴结转移是决定乳腺癌预后的关键指标，一般伴腋窝淋巴结转移的乳腺癌患者其肿瘤恶性程度较高，癌细胞分裂增殖较为活跃。雌激素、孕激素受体则主要受雌、孕激素调节，雌激素、孕激素受体表达阳性，提示其对乳腺上皮增生调控作用存在，肿瘤分化通常较好，发生转移风险低，而雌激素、孕激素受体阴性的乳腺癌患者因肿瘤分化程度差，易出现肿瘤转移[13-15]。

TK1为细胞质胸苷激酶，属S期特殊酶，对细胞增殖敏感度较高，是决定细胞增殖程度的主要酶，在增殖细胞G1期、S期交界处升高，到S期抵达峰值，在癌细胞内高TK1水平可从S期维持至M期早期，随癌细胞的增殖而上升，被认为是有较高生命潜力的肿瘤特异性标志物[16-18]。在正常生理条件下，TK1表达水平极低，但在恶性肿瘤中常可见患者TK1表达水平上升，且其含量的变化与肿瘤增殖速度呈明显正相关。本研究结果显示，乳腺癌组血清TKI含量明显高于良性病变组和对照组，且随乳腺癌TNM分期、病理分期的升高，其TK1表达上调，伴腋窝淋巴结阳性、淋巴结转移的乳腺癌患者TK1表达水平显著高于腋窝淋巴结阴性、未合并淋巴结转移的患者，与陈曲波等[19]结论相符。本研究结果还显示，TK1、TPS表达与VEGF表达呈明显正相关。VEGF系常见血管渗透因子，可特异性作用于血管内皮细胞，促进血管内皮细胞增殖，诱导血管新生，促进实体瘤生长及恶性肿瘤侵袭、转移[20]。而TKI、TPS与VEGF表达趋势相近，提示两者在肿瘤增殖、浸润、转移中均发挥重要作用。

综上所述，乳腺癌患者血清TPS、TK1表达水平较高，且两者表达与乳腺癌临床分期、病理分级、腋窝淋巴结阳性、淋巴结转移、VEGF表达均存在明显相关性，同时TPS表达与雌激素受体、孕激素受体调节有关，均可反映乳腺癌癌细胞增殖活性。