静脉输注蔗糖铁联合重组人促红细胞生成素对维持血液透析肾性贫血患者的疗效与安全性分析

李昌艳，刘 娟，顾 芳，熊朝磊，邓 菲

贫血是终末期肾病常见并发症，该病与各类原因引起肾脏促红细胞生成素(erythropoietin, EPO)生成不足及尿毒症血毒素蓄积干扰红细胞生成及代谢有关[1]。终末期肾病通常需规律血液透析治疗，维持长期低蛋白饮食，易出现营养不良，加重缺铁程度，从而导致肾性贫血[2]。肾性贫血可引起组织缺氧损伤，造成心排量增加、心肌肥厚、内分泌紊乱，增加患者死亡风险[3]。目前对维持性血液透析肾性贫血患者，多主张外源性补充EPO，但慢性肾衰竭进展至终末期的大部分患者均存在不同程度铁缺乏，导致红细胞生成减少，影响外源性EPO补充疗效，必须重视EPO与铁剂联合应用[4]。但常规口服补铁铁利用率低，无法满足骨髓造血需求[5]；静脉补铁后铁剂可与转铁蛋白快速结合，维持骨髓造血，快速补充所需铁量。本研究对84例维持性血液透析的患者的临床资料进行分析，旨在探讨静脉补铁联合外源性补充EPO治疗维持性血液透析肾性贫血的价值。现报告如下。

1 资料与方法

1.1纳入与排除标准

1.1.1纳入标准：年龄>18岁。满足《肾性贫血的诊治原则》中慢性肾衰竭及肾性贫血标准[6]，病情稳定持续4周，透析频率为每周2～3次。血红蛋白(Hb)60～130 g/L或红细胞压积(Hct)为0.18%～0.36%，血清铁蛋白(SF)<300 μg/L或转铁蛋白饱和度(TSAT)<30%。入组4周内未口服铁剂或静脉补铁。患者及家属签署研究同意书。本研究经医院伦理委员会审批通过。

1.1.2排除标准：近4周内有输血史或肠道外铁剂应用史者；严重心、肝、肺功能不全者；急慢性感染者；合并血液系统疾病者；全身恶性肿瘤者；严重营养不良者；活动性溃疡者；合并严重精神疾病者；多关节炎症者；急慢性失血者；继发性甲状旁腺功能亢进者；铁剂过敏者；任何择期手术病例；依从性差，不能规律服药及随访者。

1.2一般资料 选择2015年5月—2018年6月我院收治的维持性血液透析肾性贫血患者84例。按照补充铁剂方式的不同分为对照组与观察组，每组42例。对照组男28例，女14例；年龄为20～76(52.6±10.7)岁；原发病：慢性肾小球肾炎32例，高血压肾病1例，糖尿病肾病8例，其他1例。观察组男27例，女15例；年龄为21～77(52.8±10.6)岁；原发病：慢性肾小球肾炎31例，高血压肾病2例，糖尿病肾病7例，其他2例。2组年龄、性别、原发肾病类型比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.3方法 2组均继续行维持性血液透析治疗，并使用重组人促红细胞生成素[(recombinant human erythropoietin, rHuEPO)，沈阳三生制药有限责任公司，国药准字：S19980074]皮下注射，每周120～150 U/kg，根据Hb情况调整剂量，目标Hb值为110 g/L，已达目标值者rHuEPO剂量减少25%。对照组加用口服铁剂：多糖铁复合物胶囊(珠海许瓦兹制药有限公司生产，国药准字：J20100156)，150 mg/次，1/d，餐前1 h或餐后2 h口服。观察组加用静脉注射蔗糖铁，每次透析时将100 mg铁蔗糖溶于生理盐水100 ml，通过透析器静脉滴注，观察15 min患者无不良反应后，继续持续输注完毕，每周2次，2周后监测Hb，并根据体重、Hb含量计算补铁总量[补铁总量(mg)=体重(kg)×(Hb目标值-Hb实际值)×0.33]，每2周补铁1次，每次100 mg直至达补铁总量。2组均持续治疗24周。

1.4观察指标及方法

1.4.1贫血相关指标：治疗前、治疗24周均采集患者外周空腹静脉血，采用日本东亚SysmexXT-2000 i型全自动血细胞分析仪测定Hb、Hct水平，采用日本日立公司7180型全自动生化分析仪测定SF(亚铁嗪比色法)，酶联免疫法测定转铁蛋白饱和度(TSAT)水平，试剂盒购自美国R&D公司。

1.4.2氧化应激指标：治疗前、治疗24周均采集外周血标本，采用放射免疫法测定谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)等氧化应激指标水平，试剂盒购自福州迈新生物科技有限公司。

1.4.3炎症指标：治疗前、治疗24周采集外周静脉血，采用酶联免疫法测定血清白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、C反应蛋白(CRP)水平，试剂盒购自武汉博士德生物工程有限公司，严格参照试剂使用说明操作。

1.4.4rHuEPO用量统计：2组均记录并统计治疗期间rHuEPO用量。

1.4.5不良反应：治疗过程中均严格监测患者心肝肾肺功能，统计不良反应发生情况。

1.5疗效评估 疗效评估方法参照文献[7]进行，具体分为：显效，治疗期间或疗程结束后Hb较基线上升超过30 g/L或HCT较基线上升10%，贫血症状显著改善。有效，治疗期间或疗程结束贫血症状有所好转，Hb较基线上升超过15 g/L或HCT较基线上升5%。无效，治疗疗程结束时Hb及Hct改善未达上述标准。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

2 结果

2.1治疗效果比较 观察组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

注：观察组给予重组人促红细胞生成素联合静脉注射蔗糖铁，对照组给予重组人促红细胞生成素联合口服铁剂；与对照组比较，aP<0.05

2.2贫血相关指标比较 2组治疗前Hb、Hct、SF、TSAT比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组治疗24周Hb、Hct、SF、TSAT均较治疗前升高，且观察组Hb、Hct、SF、TSAT高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组维持性血液透析肾性贫血患者治疗前后贫血相关指标比较

注：观察组给予重组人促红细胞生成素联合静脉注射蔗糖铁，对照组给予重组人促红细胞生成素联合口服铁剂；Hb为血红蛋白，Hct为红细胞压积，SF为血清铁蛋白，TSAT为转铁蛋白饱和度;与治疗前比较，aP<0.05；与对照组比较，cP<0.05

2.3氧化应激相关指标比较 2组治疗前、24周GSH-Px、MDA、SOD水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2组维持性血液透析肾性贫血患者治疗前后氧化应激相关指标比较

注：观察组给予重组人促红细胞生成素联合静脉注射蔗糖铁，对照组给予重组人促红细胞生成素联合口服铁剂；GSH-Px为谷胱甘肽过氧化物酶，MDA为丙二醛，SOD为超氧化物歧化酶

2.4微炎症指标比较 2组治疗前、24周微炎症指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 2组维持性血液透析肾性贫血患者治疗前后微炎症指标比较

注：观察组给予重组人促红细胞生成素联合静脉注射蔗糖铁，对照组给予重组人促红细胞生成素联合口服铁剂；IL-6为白介素-6，IL-8为白介素-8，CRP为 C反应蛋白

2.5rHuEPO用量及不良反应发生情况比较 观察组患者每周的rHuEPO用量为(92.52±23.25)U/kg，对照组患者每周的rHuEPO用量为(125.65±23.44)U/kg，观察组rHuEPO用量低于对照组(P<0.05)。观察组出现一过性胸痛2例，便秘1例；对照组出现恶心、呕吐等胃肠道反应3例，便秘2例，2组治疗不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组治疗过程中不良反应均可耐受，经对症处理后好转，未影响治疗。

3 讨论

维持性血液透析所致的肾性贫血与营养不良、EPO绝对或相对不足、铁缺乏、失血、甲状旁腺功能亢进等有关，其中EPO及铁缺乏为肾性贫血发生的主要病因[8-9]。一般认为维持性血液透析患者缺铁原因主要包括以下几个方面：长期反复血液透析造成失血、胃肠道出血；透析肝素应用可增加出血倾向。大部分血液透析患者长期维持低蛋白饮食，铁摄入不足；且尿毒症患者胃肠道功能低下，铁吸收利用率降低，铁转运减少，EPO应用增多，均可引起严重缺铁，造成肾性贫血[10-11]。

目前外源性补充EPO已成为肾性贫血治疗的基础，但大部分应用rHuEPO的血液透析肾性贫血患者其失血或铁丢失超过口服铁剂补铁量，铁储备功能降低，口服铁剂吸收利用率低[12]。肾性贫血患者外源性应用EPO后，造血增加，对铁需求进一步增加，随透析时间的延长，EPO应用逐渐上升，若未及时补铁，可能引起严重缺铁[13]。文献报道，大部分患者对口服铁剂依从性差，补铁效果受限[14]。江帆等[15]报道，口服铁剂无法满足肾性贫血患者补铁需求，疗程长，起效速度慢。静脉补充铁剂则可快速增加血清游离铁含量，提升体内铁储备，为骨髓红细胞生成创造条件，目前静脉铁剂在手术前后纠正贫血中已得到推广[16]，但对其在肾性贫血中的效果尚少见报道。本研究2组维持性透析的肾性贫血患者均给予rHuEPO补充治疗，对照组常规口服铁剂，观察组采用静脉注射蔗糖铁补铁治疗；结果显示，观察组对贫血纠正效果优于对照组，其外周血贫血相关指标Hb、Hct、SF、TSAT上升，rHuEPO用量减少。表明与口服铁剂相比，静脉注射蔗糖铁可更好提升肾性贫血铁储存及功能铁含量，改善血液透析患者缺铁情况。分析其机制可能为静脉注射蔗糖铁后铁-碳水化合物与血浆结合后直接由静脉进入网状内皮系统，与铁蛋白结合后进入细胞内铁储存或经转铁蛋白输送至幼稚红细胞表面转铁蛋白受体，促进Hb、红细胞成熟；且静脉铁转铁蛋白利用率较口服铁剂高，可更好纠正贫血症状。

维持性血液透析肾性贫血患者体内代谢产物蓄积对骨髓造血系统产生毒性损伤，常伴不同程度氧化应激反应，且随肾功能恶化逐渐加重，导致大量氧自由基释放，造成过氧化损伤[17-18]。本研究结果显示，肾性贫血患者治疗前血清氧化应激指标MDA处于较高水平，而氧自由基清除因子GSH-Px、SOD处于较低水平，抗氧化物质大量消耗，氧化反应产物增加，提示机体存在不同程度氧化应激损伤。周瑾等[19]提出，铁剂属氧化剂，补铁后可能加重机体氧化应激反应。本研究结果显示，给予外源性补充EPO联合静脉蔗糖铁补铁或口服补铁后，2组氧化应激指标及微炎症指标比较差异无统计学意义。考虑可能与2组均预防性应用抗氧化物有关；血液透析肾性贫血患者存在持续微炎症状态，典型表现为血清炎性因子IL-6、IL-8、CRP上调，与体内大分子物质残留、促炎因子无法及时清除所致炎症损伤有关，因此2组炎症反应程度无明显改变。与陈寿云等[20]提出的补铁可能加重机体炎症反应程度存在差异，可能与本组补铁均严格参照机体铁需求展开，未出现过量补铁状况，因而对氧化应激及炎症影响小有关。2组治疗过程中不良反应发生率比较差异无统计学意义，肯定了静脉补铁的安全性。

综上所述，静脉输注蔗糖铁联合rHuEPO可改善维持性血液透析肾性贫血患者贫血状况，并不增加机体氧化应激损伤程度及炎性反应程度，安全有效，有较高的临床应用价值。