西达本胺联合雷利度胺和地塞米松治疗多发性骨髓瘤的临床研究

宫敬智，杨 雷，白培清，孙小燕，金建刚，张维莲，郜小岳，秦玉柱

多发性骨髓瘤是指浆细胞异常增生的恶性肿瘤，在所有肿瘤中所占比例为1%[1]。多发性骨髓瘤多见于50～60岁的中老年病人，男性多于女性[2]；该病病因不明，可能与病毒感染、电离辐射、接触毒物、慢性抗原刺激、遗传因素等有关[3-4]。多发性骨髓瘤的治疗手段为化学治疗、干扰素α治疗和骨髓移植，其中化疗药物包括雷利度胺、硼替佐米、沙利度胺等[5-6]，但难治及复发概率较大，难以有效控制病情。本研究采用了西达本胺联合雷利度胺和地塞米松治疗多发性骨髓瘤旨在探讨其应用价值。现报告如下。

1 资料和方法

1.1纳入及排除标准

1.1.1纳入标准：所有患者均符合2015年修订的《中国多发性骨髓瘤诊治指南》中的诊断标准[7]；均为活动性多发性骨髓瘤[8]；患者临床及随访资料完整；患者及其家属对本研究知情同意。

1.1.2排除标准：冒烟型多发性骨髓瘤[9]；合并其他恶性肿瘤、严重肾功能损害、血液系统疾病、免疫系统疾病等基础疾病患者；有相关药物过敏史

1.2一般资料 选取我院2016年4月—2019年4月收治的多发性骨髓瘤患者62例，按治疗方案的不同分为观察组和对照组，每组31例。对照组给予雷利度胺和地塞米松；观察组在对照组基础上加用西达本胺。对照组男18例，女13例；年龄42～85(59.60±8.34)岁；病程4月～3年(11.50±7.06)月；初发多发性骨髓瘤14例，应用含沙利度胺方案治疗后无效或复发多发性骨髓瘤17例；按多发性骨髓瘤免疫分型[5]：IgG型14例，IgA型7例，IgD型3例，IgM型1例，轻链型6例，无双克隆型、IgE型及非分泌型患者；按国际分期体系[6](ISS)多发性骨髓瘤分期：ⅡA期5例，ⅡB期3例，ⅢA期19例，ⅢB期4例。观察组男20例，女11例；年龄45～83(58.82±7.71)岁；病程3月～2.5年(10.75±6.82)月；初发性多发性骨髓瘤12例，应用含沙利度胺方案治疗后无效或复发多发性骨髓瘤19例；按多发性骨髓瘤免疫分型：IgG型16例，IgA型6例，IgD型1例，IgM型1例，轻链型7例，无双克隆型、IgE型及非分泌型患者；按ISS分期：ⅡA期6例，ⅡB期4例，ⅢA期18例，ⅢB期3例。2组年龄、病程、免疫分型等一般资料比较差异无统计学意义，具有可比性(P>0.05)。见表1。

表1 2组多发性骨髓瘤患者一般资料比较

注：对照组给予雷利度胺和地塞米松，观察组对照组基础上加用西达本胺；ISS分期为多发性骨髓瘤国际分期体系

1.3治疗方法 对照组给予雷利度胺和地塞米松治疗：雷利度胺10 mg/d，口服，1～21 d；地塞米松40 mg/d，分2次口服，1～4 d、9～12 d、17～20 d。观察组在对照组基础上加用西达本胺治疗：西达本胺30 mg/d，早餐后30 min口服，每周2次，28 d为1疗程。治疗2～8个疗程，每隔2个疗程复查患者基本情况，有效则继续治疗，无效则停药。2组患者均随访2年。

1.4观察指标

1.4.1临床疗效：参考2015年修订的《中国多发性骨髓瘤诊治指南》[7]中的疗效评判标准进行评估，分为完全缓解(血清、尿免疫固定电泳阴性，软组织浆细胞瘤消失，骨髓中浆细胞<5%)；接近完全缓解(血清、尿免疫固定电泳弱阳性，软组织浆细胞瘤基本消失)；部分缓解(血清M蛋白减少≥50%，24 h尿M蛋白减少≥90%或降至<200 mg/24 h，浆细胞瘤缩小≥50%)；轻微反应(血清M蛋白减少25%～49%，24 h尿M蛋白减少50%～89%，浆细胞瘤缩小25%～49%)；无变化(不符合上述要求者)。临床有效率=(完全缓解+接近完全缓解+部分缓解)/总例数×100%。

1.4.2实验室检查：采集患者入院第2天及治疗后清晨空腹外周静脉血，检测血红蛋白、血清肌酐、血清M蛋白、骨髓浆细胞。采用自动生化仪检测血清肌酐，采用血清蛋白电泳联合免疫固定电泳检测血清M蛋白。

1.4.3不良反应：记录2组患者有无乏力、胃肠道反应、发热、皮疹等情况。

2 结果

2.1临床疗效比较 观察组总有效率为83.87%，对照组总有效率为61.29%；观察组总有效率显著高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组多发性骨髓瘤患者临床疗效比较[例(%)]

注：对照组给予雷利度胺和地塞米松，观察组在对照组基础上加用西达本胺；与对照组比较，aP<0.05

2.2实验室指标比较 2组治疗前血红蛋白、血清肌酐、血清M蛋白、骨髓浆细胞比较差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较，2组治疗后血红蛋白升高、血清肌酐、血清M蛋白、骨髓浆细胞降低，且观察组上述指标均优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组多发性骨髓瘤患者治疗前后实验室指标比较

注：对照组给予雷利度胺和地塞米松，观察组在对照组基础上加用西达本胺；与治疗前比较，aP<0.05；与对照组比较，cP<0.05

2.3不良反应发生率比较 观察组不良反应发生率为16.13%，对照组不良反应发生率45.16%;观察组总不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组多发性骨髓患者不良反应发生率比较[例(%)]

注：对照组给予雷利度胺和地塞米松，观察组对照组基础上加用西达本胺；与对照组比较，aP<0.05

3 讨论

多发性骨髓瘤是指骨髓内有异常浆细胞增殖，引起骨骼破坏，骨髓造血功能衰竭，产生异常增多的单克隆免疫球蛋白，导致贫血、肾功能损害的浆细胞疾病[10]。多发性骨髓瘤在血液系统恶性疾病中约占10%，在我国的发病率约为1/10万[11]；该病预后差，未经治疗的中位生存期为6个月，化疗后的中位生存期为3年内[12]。多发性骨髓瘤细胞对骨骼产生破坏作用，主要表现为骨痛、骨骼变形、病理性骨折，局部浸润可出现截瘫、浆细胞白血病、骨髓瘤肾等，骨髓瘤细胞分泌的M蛋白可引起继发感染、贫血、雷诺现象等[13-16]，对患者健康造成极大威胁。

多发性骨髓瘤初始治疗多选择骨髓移植或沙利度胺单药、硼替佐米联合沙利度胺或泼尼松维持治疗，产生耐药者可给予来那度胺联合地塞米松或硼替佐米及地塞米松等[17]，但仍有较大部分患者复发概率较大。雷利度胺是第二代免疫调节剂，为改良沙利度胺分子骨架而成，具有诱导骨髓瘤细胞凋亡作用，且能克服药物抵抗，临床疗效较沙利度胺更高，对于存在地塞米松抵抗的骨髓瘤细胞同时可对地塞米松抗肿瘤的作用增强。有研究表明，雷利度胺联合小剂量地塞米松方案治疗多发性骨髓瘤，患者疾病进展时间可有效延长，在复发难治性多发性骨髓瘤患者中疾病进展时间可达11.3个月[18-19]。雷利度胺虽是沙利度胺的结构类似物，但不良反应与其不同，严重者多表现为骨髓抑制、粒细胞缺乏、血小板减少、贫血、感染等[20]，停药后可恢复。

西达本胺是一种化学结构全新的组蛋白脱乙酰化酶抑制剂，是目前临床上的新药，可改变染色质结构，对靶基因表达产生影响，选择性高，在肺癌、结肠癌、乳腺癌、肝癌等恶性肿瘤中均有抑制、杀伤作用，具有广谱抗肿瘤活性。有研究表明，西达本胺可促使骨髓瘤细胞DNA凋亡、对其增殖产生抑制作用[21]。西达本胺在恶性肿瘤患者中具有耐受性，作用靶点特异。其作用机制尚未明确，可能与通过触发外源性凋亡通路，上调凋亡基因、下调抗凋亡基因等有关。同时，西达本胺可以使骨髓瘤细胞停滞于G0/G1期，抑制细胞增殖。

本研究结果显示，观察组总有效率显著高于对照组。2组患者治疗前的实验室指标血红蛋白、血清肌酐、血清M蛋白、骨髓浆细胞比较差异无统计学意义；治疗后血红蛋白升高，血清肌酐、血清M蛋白、骨髓浆细胞降低，观察组优于对照组。观察组总不良反应发生率低于对照组。由此可见，西达本胺联合雷利度胺和地塞米松治疗多发性骨髓瘤效能更高。

综上所述，西达本胺联合雷利度胺和地塞米松可有效抑制多发性骨髓瘤血清M蛋白及骨髓浆细胞升高，改善贫血、肾功能不全症状，临床疗效及安全性较雷利度胺和地塞米松治疗更高。