老年2型糖尿病病人认知功能障碍的临床特点及其危险因素分析

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是社区最常见的慢性疾病之一，随着老龄化社会到来和生活方式的改变，发病率逐年上升。长期控制不良的高血糖可引发全身各系统并发症，如心脑血管疾病、糖尿病肾病、周围神经病变等，成为严重威胁人类健康的社会和公共卫生问题。近年研究表明，糖尿病代谢异常也可造成中枢神经系统损害，导致认知功能损害及痴呆，糖尿病被认为是发生认知功能障碍和痴呆的独立危险因素[1]。《中国健康老年人标准》2013版已将认知功能评价列为第二健康标准，强调认知功能对老年人健康的重要性[2]。对于T2DM病人认知功能障碍的发生，社区“防”重于“治”。本研究旨在探讨老年T2DM病人认知功能损害特点及相关危险因素，以期为早期筛查、早期干预，防止T2DM病人轻度认知障碍(mild cognitive impairment，MCI)的发生和发展提供一定的临床依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2016年9月—2017年2月在上海市普陀区真如镇街道社区卫生服务中心门诊及住院诊治的60～85岁T2DM病人168例为研究对象。所有病人均签署知情同意书，能配合完成蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)测定和其他相关检查。所有T2DM病人均符合1999年世界卫生组织(WHO)糖尿病诊断标准。MCI诊断标准：①记忆障碍是基本和主要主诉；②有记忆减退的客观检查证据(记忆损害超过了根据年龄和教育的期望值)；③一般认知功能正常；④日常生活能力不受影响[3]。

排除标准：①存在可导致认知功能障碍的其他疾病(脑卒中、帕金森病、脑外伤等)；②有甲状腺功能异常病史；③合并严重全身疾病者(严重肝肾功能障碍、心功能Ⅳ级、呼吸衰竭等)；④已确诊为痴呆者。

1.2 研究方法

1.2.1 生化指标检测 研究对象均空腹8 h，第2天清晨肘正中静脉抽取静脉血，测定空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、餐后2 h血糖(postprandial plasma glucose，PPG)、糖化血红蛋白(glycated hemoglobin，HbAlc)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、同型半胱氨酸(hemocysteine，HCY)。计算体质指数(body mass index，BMI)，BMI=体重(kg)/身高2(m2)。

1.2.2 认知功能测评 MoCA北京版[4]主要包括视空间/执行功能、命名、注意、语言、抽象、延迟回忆及定向，得分越低，认知受损越严重。总分30分。如果受试者受教育年限少于12年，在MoCA评分结果上加1分，校正文化程度的偏倚。评分越高认知功能越好，26分及以上为正常。由社区全科医师根据MoCA评分筛查MCI病人，将T2DM病人分为MCI组与对照组。MCI组69例，其中男31例，女38例，年龄60～83(76.19±5.02)岁；对照组99例，其中男47例，女52例，年龄60～85(72.90±4.13)岁。

2 结 果

2.1 MCI组与对照组基线资料比较 两组病人年龄、受教育年限、糖尿病病程、HbA1c、HCY比较差异有统计学意义(P<0.05)。两组病人吸烟史、饮酒史、BMI、FPG、PPG、TC、TG、HDL-C、LDL-C比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

2.2 两组病人MoCA评分比较 MCI组视空间与执行能力、注意力、延迟记忆评分及MoCA总分均低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表1 两组病人基线资料比较

组别例数视空间与执行能力命名注意力语言抽象延迟记忆定向力MoCA总分MCI组693.03±0.91①2.74±0.503.83±0.71①2.22±0.681.51±0.503.30±1.03①5.70±0.5822.35±1.80①对照组994.17±0.642.82±0.465.36±0.802.60±0.511.68±0.513.85±0.805.76±0.4326.22±0.46

与对照组比较，①P<0.05。

2.3 MCI的危险因素逐步回归分析 以是否存在MCI为因变量，年龄、受教育年限、糖尿病病程、HbA1c、HCY为自变量，进行逐步回归分析，发现年龄、受教育年限、糖尿病病程、HbA1c、HCY是T2DM病人发生认知功能损害的危险因素(P<0.05)，受教育年限是发生认知功能损害的保护因素(P<0.05)。详见表3。

表3 MCI的Logistic回归分析

3 讨 论

MCI是介于正常衰老与痴呆之间的一种认知功能损害，每年有10%～15%的MCI病人发展为痴呆[5]。研究表明T2DM病人较非T2DM病人更易发生认知功能障碍，导致痴呆的风险增加50%[1]。痴呆是最严重的认知功能障碍，病程难以逆转。MCI作为发展成痴呆的过渡状态，病人仍保留相当的认知可塑性，且病人在此阶段具有一定适应新行为和学习新知识的能力[6]。针对MCI，早期实施合理干预可以改善病人认知功能，成为目前研究干预和逆转痴呆的切入点。

T2DM病人发生认知功能障碍的病理机制目前尚未明确，造成神经系统损害的机制目前主要包括以下几种假设：①高血糖导致细胞内外晚期糖基化终产物(advanced glycation edn products，AGEs)生成增加，在血管内堆积，干扰一氧化氮(NO)合成，对神经元产生毒性作用，加速动脉粥样硬化。高血糖促进脑动脉血管壁硬化并抑制抗氧化物合成，损伤脑血管内皮功能，引起脑血流量减少，导致脑血管损伤[7]。慢性高血糖还能损伤线粒体功能障碍，激活凋亡相关caspase-3，导致神经细胞凋亡[8]。②胰岛素代谢紊乱：胰岛素是神经细胞的营养因子之一，长期严重不足导致神经元退行性变。慢性高胰岛素血症时，胰岛素与β-淀粉样蛋白(Aβ)竞争性结合胰岛素降解酶，抑制Aβ降解，加重中枢Aβ沉积[9]。③炎症反应：高胰岛素血症启动氧化应激系统，导致肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-6(IL-6)等细胞因子升高，引起全身炎症反应导致大脑损伤[10]。

国外研究发现，T2DM病人认知功能障碍主要表现为视空间执行功能、记忆能力受损[11]，而延迟记忆是T2DM合并MCI病人中认知领域受损最严重的[12]。在本研究中，对两组病人进行MoCA评分比较，发现MCI组视空间执行功能、注意力、延迟记忆积分明显低于对照组。延迟记忆要求被测试者对词汇精确的编码和检索，该能力减退出现较早则减退程度较明显，是MCI病人向阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)发展的预测因子。

HbA1c是T2DM病人长期血糖控制的金标准。HbA1c升高，说明病人血糖控制不佳，病人处于高血糖状态，易从多途径造成神经元损伤。Cukierman-Yaffe等[13]研究发现HbA1c每增加1%，认知功能测评量表得分平均下降0.14。高HbA1c主要损害病人知觉速度、注意力和执行能力等[14]。HbA1c、血糖波动与认知功能障碍和痴呆的发生、发展密切相关[15-16]，因此，加强血糖控制，保持HbA1c在正常范围内波动，有助于预防T2DM病人认知功能障碍的发生。

本研究发现，对照组与MCI组病人年龄差异明显，提示T2DM病人认知功能与年龄显著相关。年龄是T2DM病人发生MCI的重要危险因素之一，其发病率随着年龄增长而升高[17]。本研究发现两组病人糖尿病病程相比较差异有统计学意义，糖尿病病程长的病人认知功能障碍发生率高。美国檀香山亚裔老年人研究(the Honolulu-Asia Aging Study，HASS)发现T2DM病程超过20年的病人脑血管损伤和脑萎缩发生率明显高于病程不足5年的病人[18]。说明糖尿病病程越长，长期慢性高血糖对脑血管损伤越严重，认知功能障碍的发生率越高和认知功能下降速度也越快。

受教育程度是T2DM发生认知功能损害的影响因素之一。本研究发现，两组病人受教育年限有明显差异，受教育年限长的病人，一般文化程度较高，有良好的求知习惯。不断学习作为一种良性刺激使大脑皮质突触密度增加，增加神经元之间的突触联系，使大脑老化速度减慢。因此，受教育年限是认知功能损害的保护因素，多学习，勤用脑，增加大脑认知储备，对延缓认知功能下降有益。

HCY是参与血管损伤的反应性氨基酸，HCY升高可直接损伤与认知功能相关的神经细胞，引起认知功能障碍。HCY升高对认知功能损害的机制可能是：①HCY升高抑制体内甲基化反应，影响多种活性物质的甲基化，进一步影响细胞功能，导致痴呆的发生；②可促进氧自由基和过氧化氢的产生，引起海马部神经元细胞损伤，导致认知损害[19]；③促进tau蛋白磷酸化，增加Aβ细胞毒性，导致神经元变性，促使AD相关病理过程的发生。De Jager等[20]研究发现，应用叶酸、维生素B12治疗可以降低MCI病人尤其是高HCY病人的HCY水平，从而延缓认知功能下降。

综上所述，MCI属于多因素疾病，本研究结果显示HbA1c、年龄、糖尿病病程、受教育程度、HCY是T2DM病人发生MCI的危险因素。今后应以相关危险因素为切入点进行针对性干预，加强T2DM病人自我管理，改变病人不良生活方式，戒烟限酒，控制血糖，对认知受损人群自我管理，根据病人认知障碍的特点设计如视觉表象、分类记忆、模块学习等认知训练项目，帮助病人改善认知功能。延续医院-社区-家庭的疾病管理模式，建立有效的社会支持系统，利用医疗资源，有助于延缓MCI的发生、发展，提高病人生活质量。