心肺适能对动脉粥样硬化性心血管疾病高危患者的保护作用

任 川，吴晓月， 赵 威，2△，陶立元， 刘 萍， 高 炜

(1.北京大学第三医院心内科，北京大学第三医院血管医学研究所，国家卫生健康委员会心血管分子生物学与调节肽重点实验室，分子心血管学教育部重点实验室，心血管受体研究北京市重点实验室，北京 100191； 2.北京大学第三医院体检中心，北京 100191； 3.北京大学第三医院临床流行病学研究中心，北京 100191)

尽管过去30年间动脉粥样硬化性心血管疾病(arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)的发病在全球范围内涨势略缓，但ASCVD仍是导致死亡或致残的最主要疾病。目前对于如何降低ASCVD 总体危险的研究及干预主要关注于ASCVD的危险因素，如糖尿病、高血压、高脂血症、吸烟、肥胖等。实际上相对于危险因素，保护性因素的缺失也是导致ASCVD疾病发生的重要因素，如心肺适能就是这样一个因素。

心肺适能反映个体的运动耐力，被美国心脏协会(American Heart Association, AHA)推荐为第五大生命体征[1]。心肺适能可通过科学的运动训练得到提高[2]。峰值摄氧量(peak oxygen uptake，VO2peak)是可量化的心肺适能的代表指标。既往研究提示了低VO2peak是心血管事件发生的独立预测因子[3]，但是在ASCVD不同风险的人群中，高VO2peak是否能起到同等的减少ASCVD事件发生的作用还没有得到证实。本研究纳入非ASCVD的受试者，通过心肺运动试验准确测定VO2peak，评估在ASCVD不同危险程度的患者中VO2peak水平对ASCVD事件发生的保护作用。

1 资料与方法

1.1 入选人群

本研究连续入选2016年9月至2018年4月期间于北京大学第三医院心内科行心肺运动试验的非ASCVD患者。入选标准包括：(1)年龄18～75岁；(2)临床未诊断ASCVD，ASCVD定义包括：急性冠状动脉综合征、冠状动脉或其他血管血运重建、短暂性脑缺血发作、缺血性卒中；动脉粥样硬化性外周血管疾病；其他动脉粥样硬化证据如冠状动脉、颈动脉及肾动脉粥样硬化，血管狭窄>50%，继发于动脉粥样硬化的主动脉瘤[4]；(3)入选前1个月内有血脂检查结果。排除标准：(1)患者临床资料不完整；(2)患者拒绝参与本研究。本研究经北京大学第三医院医学科学研究伦理委员会批准[2014医伦审第(203-3)号]，所有入选患者均签署知情同意书。

1.2 资料与数据采集

(1)收集患者人口学资料，包括姓名、性别及出生日期；既往病史(高血压、高脂血症、糖尿病)、吸烟史及治疗史；血压、体重指数(body mass index，BMI)。(2)实验室检查：收集患者的总胆固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterin，HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterin，LDL-C)、空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)及糖化血红蛋白。

1.3 ASCVD总体危险评估

根据《2016年中国成人血脂异常防治指南》[4]中的ASCVD总体危险评估流程进行未来 10 年间 ASCVD 总体发病危险评估。

1.4 VO2peak的测定

通过运动心肺功能仪(ULTIMACardio2，Medgraphics公司，美国)检测VO2peak，采用Ramp递增功率踏车方案进行症状限制性(自我劳累评分16～20分，呼吸交换率≥1.1)心肺运动试验[5]。

1.5 样本量计算

采用两组独立样本率的检验计算样本量，根据预试验结果，ASCVD高危-高VO2peak组ASCVD发生率为8%，ASCVD高危-低VO2peak组ASCVD发生率为32%，取α=0.05，β=0.8，采用PASS 14.0计算得出每组需要研究对象40例。

1.6 随访

以患者进行ASCVD危险分层及心肺运动试验的时间为起点，通过门诊、住院病历系统及电话对患者进行随访，收集患者ASCVD事件的信息，ASCVD事件包括急性冠状动脉综合征、冠状动脉或其他血管血运重建、短暂性脑缺血发作、缺血性卒中。患者本人报告的疾病诊断均通过查阅门诊或住院病案资料核实。

1.7 统计学分析

2 结果

2.1 一般资料

研究共纳入544例患者，其中506例患者完成随访，失访率6.9%。根据ASCVD总体风险评估分为低危250例，中危93例，高危163例。对研究对象随访至2019年2月，中位随访时间为19个月(9～28个月)， 共有51例(10.1%)患者在随访期内发生ASCVD事件，其中心肌梗死、不稳定心绞痛、冠脉血运重建治疗者 33例，缺血性脑卒中、短暂脑缺血发作、颈动脉血运重建者18例。出现ASCVD事件的患者作为ASCVD组(n=51)，其余患者作为非ASCVD组(n=455)。

2.2 ASCVD组与非ASCVD组的基线特征比较

与非ASCVD组相比，ASCVD组患者年龄，合并高血压病史比例，钙离子拮抗剂、他汀类降血脂药物及阿司匹林应用比例显著高于非ASCVD组(P均<0.05)，HDL-C显著低于非ASCVD组(P<0.05)。两组间性别、BMI、高脂血症、糖尿病病史、血清TC、TG、LDL-C、FBG、全血HbAlc水平、β-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂应用比例差异无统计学意义，见表1。

2.3 ASCVD组与非ASCVD组VO2peak与ASCVD事件发生的相关性

ASCVD组VO2peak显著低于非ASCVD组(P<0.01，表1)。以是否发生ASCVD事件为因变量，以VO2peak及ASCVD危险分层为自变量，校正了性别因素，进行Logistic回归分析，结果提示VO2peak[OR0.893(95%CI：0.831～0.959)，P=0.002]及ASCVD危险分层[OR1.428(95%CI:1.028～1.878)，P=0.031]与ASCVD事件发生均独立相关。VO2peak每升高1 mL/(kg·min)，ASCVD事件发生风险降低11%。

2.4 ASCVD不同危险程度患者中VO2peak水平与ASCVD事件发生的相关性

依据患者VO2peak的三分位数[14.4 mL/(kg·min)， 23.0 mL/(kg·min)]将患者分为低、中、高VO2peak组。

在ASCVD危险分层高危的患者中，高VO2peak组为44例，中VO2peak组61例，低VO2peak组58 例。ASCVD组阿司匹林应用比例显著高于非ASCVD 组，VO2peak显著低于非ASCVD组(P均<0.05)，见表2。以是否发生ASCVD事件为因变量，校正了性别、年龄、BMI、TC、钙拮抗剂、他汀类降血脂药物和阿司匹林应用情况后，进行Logistic回归分析，结果提示中水平VO2peak[OR0.210(95%CI：0.054～0.814)，P=0.024)及高水平VO2peak [OR0.146(95%CI:0.025～0.870)，P=0.035]患者中ASCVD事件的发生均显著下降，见图1。

在ASCVD危险分层中、低危的患者中，高VO2peak组为127例，中VO2peak组107例，低VO2peak组109例。ASCVD组TC、VO2peak显著低于非ASCVD组，年龄、BMI、钙拮抗剂、他汀类降血脂药物、阿司匹林应用比例显著高于非ASCVD组(P均<0.05)，见表2。以是否发生ASCVD事件为因变量，校正了性别、年龄、BMI、TC、钙拮抗剂、他汀类降血脂药物和阿司匹林应用情况后，进行Logistic回归分析，结果提示中水平VO2peak[OR0.533(95%CI：0.179～1.582)，P=0.257]及高水平VO2peak [OR0.770(95%CI: 0.236～2.513)，P=0.665]患者中ASCVD事件的发生并未见显著下降，见图1。

表1 ASCVD组和非ASCVD组的基线资料Table 1 General information of ASCVD group and non ASCVD group

BMI, body mass index; TC, total cholesterol; LDL-C, low density lipoprotein cholesterol; HDL-C, high density lipoprotein cholesterol; TG, trigly-ceride; FBG, fasting blood glucose; HbAlc, glycosylated hemoglobin; ACEI/ARB, angiotensin converting enzyme inhibitors/angiotensin Ⅱ receptor antagonists; ASCVD, atherosclerotic cardiovascular disease; VO2peak, peak oxygen uptake.

3 讨论

本研究发现高VO2peak与ASCVD事件的发生呈负相关关系，并且独立于传统ASCVD危险因素。进一步在 ASCVD危险分层高危和中、低危的患者中分别探讨了高VO2peak对ASCVD事件发生的保护作用，结果发现ASCVD高危的患者中VO2peak越高，发生ASCVD的风险越低，中水平VO2peak发生ASCVD风险可降低79%，高水平VO2peak发生ASCVD的风险可降低85%，但在ASCVD危险分层中低危的患者中这种保护作用并不显著。

既往的数十年间，如何降低人群ASCVD事件的发生一直是研究关注的问题，可干预的因素更是其中的焦点，但既往研究多针对如何减少危险因素的存在，如糖尿病、高血压、高脂血症、吸烟、肥胖等。近年来，心肺适能这一具有保护作用且可通过干预提高的因素也逐渐引起了大家的关注。既往研究提示，低心肺适能是心血管事件发生、心血管疾病死亡和全因死亡的独立预测因子[6-7]，而高心肺适能可延缓动脉粥样硬化进展[8]，这种保护作用在所有性别[9]和种族[10]间均存在。VO2peak是心肺适能的经典指标，本研究再次证实了高VO2peak对ASCVD事件的发生具有保护作用，VO2peak每升高1 mL/(kg·min)，ASCVD事件发生风险降低11%，并且这种保护作用是独立于传统危险因素的。

表2 ASCVD危险分层高危和中、低危患者中ASCVD组和非ASCVD组的基线资料Table 2 General information of ASCVD group and non ASCVD group in ASCVD low /moderate risk and high risk populations

Abbreviations as in Table 1.

虽然基于种族、基因等因素，每个个体所能达到的最大心肺适能不尽相同，但对于未患ASCVD的人群，实际心肺适能更多地取决于患者的运动习惯、营养状况等，是可以通过精准科学的运动和营养干预获得提高的。本研究结果显示在ASCVD高危人群中心肺适能的保护作用更为突出。ASCVD高危往往意味着合并了多种危险因素，同时还存在内皮功能障碍、氧化应激异常等，而通过科学的运动锻炼提高心肺适能不仅仅改善这一类人群丛集出现的ASCVD传统危险因素[11]，还可增加心肌等张机械性和代谢性功能，增加电稳定性；降低血纤维蛋白原活性，减少血小板聚集；并可改善或修复内皮功能，延缓动脉粥样硬化斑块的形成，这可称之为运动锻炼治疗的“多效性”。本研究结果提示，在临床实践中对ASCVD高危人群除了应干预传统危险因素外，还应重视对心肺适能这一保护因素的提高，增加其获益。既往研究提示，健康人群高心肺适能与远期全因死亡率降低有关[12]，本研究ASCVD中低危患者高心肺适能的保护作用并不显著，可能与本研究的样本量较小，随访时间较短有关，中、低危风险的患者可能需要更长时间的干预方可收效。

本研究通过心肺运动试验准确测定了心肺适能的“金指标”VO2peak。既往研究中常常用问卷调查日常体力活动[6]，通过运动平板[12]或20 m往返跑[13]推测个体的心肺适能，但实际上这些方式估测的心肺适能与实际存在一定差异，心肺适能最准确的测定方法是进行症状限制性心肺运动试验，通过吸入的氧气直接测定VO2peak。既往研究[14-15]曾比较日常体力活动和心肺适能与冠心病发生风险的相关性，Williams等[14]的研究表明心肺适能降低所致心血管疾病风险是体力活动减少所致风险的2倍，而Ekblom-Bak等[15]的研究结果也表明心肺适能对风险评估的价值更大。此外，无气体分析的运动负荷试验可能会高估患者的心肺适能[16]，因而通过心肺运动试验对心肺适能进行准确评估更为合理。

本研究因患者入选过程中对于无临床症状的ASCVD患者无法做到完全排除，可能对结果造成一定影响。同时入选患者均为临床就诊的患者，ASCVD事件的发生率相对较高，此结论可能不适用于一般健康人群。此外，本研究样本量略小，随访时间较短，可能会影响心肺适能对ASCVD中低危患者保护作用的评估。