系统性红斑狼疮患者有症状关节病变的肌肉骨骼超声特点

耿 研，李伯睿，张卓莉

(北京大学第一医院风湿免疫科，北京 100034)

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种可以累及全身多个系统的弥漫性结缔组织病，关节受累是SLE常见的临床表现，发生率53%～95%[1]。多数SLE患者关节受累的表现为非侵蚀性关节炎，也可以有关节痛、Jaccoud关节等，主要受累的关节包括腕关节、近端指间关节、掌指关节及膝关节等。约5%～15%的患者关节病变会逐渐进展为侵袭性关节炎，甚至出现关节畸形以及残疾，给家庭及社会带来经济负担[2]。既往对SLE关节受累的关注较少，关节病变的评估多依赖于体格检查及X线检查等，但两者对关节病变的评估不够敏感。多项关于类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)的研究已经证实，肌肉骨骼超声(musculoskeletal ultrasound，MSUS)在评价滑膜炎方面比临床体格检查更加敏感[3]，检测骨侵蚀方面比传统X线更有优势[4]。因此，近年来应用MSUS评估RA关节病变并辅助RA诊治在临床使用得越来越广泛，但MSUS评价SLE关节受累的研究却鲜有报道。本研究应用MSUS评价SLE患者有症状关节病变的种类及分布，探讨不同关节病变与疾病活动度之间的关系，并比较SLE与Rhupus综合征(SLE/RA重叠)患者超声下关节病变的异同。

1 资料与方法

1.1 病例来源

入组2014年5月至2017年8月就诊于北京大学第一医院风湿免疫科，有关节症状(肿胀和/或疼痛)的SLE患者114例，入选的患者不合并其他炎性关节疾病，同时入组Rhupus综合征患者15例。

1.2 临床评估及实验室检查

收集上述患者人口学信息(年龄、性别、病程)、临床表现(系统受累、关节的体格检查)、实验室检查(ANA、抗dsDNA抗体、抗SSA抗体、抗SSB抗体、抗Sm抗体、抗nRNP抗体、抗rRNP抗体、类风湿因子、补体、免疫球蛋白等)及系统性红斑狼疮疾病活动指数评分(systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI)。

1.3 MSUS检查

MSUS由一位有丰富超声检查经验但不知晓病情的风湿科医生完成，对患者有症状的关节部位(包括双侧手腕、肘、肩、膝、足踝、髋关节)进行扫查，每个关节部位进行面纵向和横断面扫描，其中，双手腕22个关节包括双腕、双手第1～5掌指关节(metacarpophalangeal 1-5，MCP1-5)、双手第1～5近端指间关节(proximal interphalangeal 1-5，PIP1-5)，MCP2、MCP5加做侧方扫描。本项研究采用Esoate Mylab90超声设备，探头型号为435，频率为6～18 MHz。

滑膜增生、能量多普勒(power Doppler，PD)超声滑膜炎、腱鞘炎、关节腔积液、骨侵蚀、骨赘等病变的MSUS定义均依照风湿病预后评估组织(Outcome Measures in Rheumatology，OMERACT)的国际统一标准[5]。应用灰阶(grey scale，GS)超声来评价滑膜增生，采用Sukudlarek 2001年半定量分级标准将滑膜增生分为0～3级：0级，无滑膜增生；1级，轻度滑膜增生(不超过骨面最高点连线)；2级，滑膜增生超过骨面最高点连线；3级，滑膜增生超过骨面最高点连线并延伸超过一侧的骨干。应用PD超声评价滑膜炎，采用Sukudlarek 2001年半定量分级标准将滑膜炎分为0～3级：0级，无多普勒血流信号；1级，单一血流信号；2级，血流信号融合，小于1/2的滑膜区域；3级，血流信号融合，大于1/2的滑膜区域[6]。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 SLE患者超声下关节病变种类及分布

本研究共纳入114例有关节症状的SLE患者，共检查1 866个关节，其中，行双手腕检查的患者69例，双膝42例，双足踝28例，双肘25例，双肩20例，双髋3例。超声下主要可以观察到滑膜增生、PD滑膜炎、骨侵蚀、骨赘、关节腔积液及腱鞘炎等病变，其中滑膜增生在腕(23/69, 33.3%)、膝(12/42, 28.6%)、踝(7/28, 25.0%)关节更常见，PD滑膜炎在腕(10/69, 14.5%)、肘(4/25, 16.0%)关节更常见，骨侵蚀在肩关节更常见(13/20, 65.0%)，除肩关节外，其他关节部位骨侵蚀的发生率为1.4%～28.6%，骨赘在PIP及膝关节更常见(PIP1～PIP5的发生率分别为27.5%、23.2%、27.5%、26.1%、30.4%，膝关节为28.6%)，关节腔积液在膝关节更常见(17/42, 40.5%)，腱鞘炎在肩关节更常见(7/20, 35.0%)。除上述常见病变外，关节超声下还可发现踝肌腱炎1例、肘屈肌腱附着点炎1例、足底筋膜增厚1例及肌腱钙化2例。

2.2 SLE双手腕超声下关节病变特点及滑膜病变与关节体征的一致性分析

有手腕关节症状的SLE患者69例，以女性为主(62/69, 88.5%)，年龄(43.7±15.0)岁，病程(6.9±8.0)年。系统受累方面，关节受累比例较高(55/69, 79.7%)，部分患者还有皮肤、肾脏、血液系统受累表现。所有患者均ANA阳性，其中多数患者抗dsDNA阳性(66.7%)，SLEDAI评分为10.0±6.2，具体见表1。

69例SLE患者双手腕超声发现关节病变者共57例(82.6%)，除骨赘(37/69, 53.6%)外最常见的病变为滑膜增生(25/69，36.2%)，此外，PD滑膜炎、关节侵蚀、关节积液及腱鞘炎等病变的发生率分别为15.9% (11/69)、14.5% (10/69)、10.1% (7/69)及14.5% (10/69)。将双手腕关节超声检查时关节体征(关节肿胀和/或压痛)与超声下滑膜增生和PD滑膜炎进行一致性分析，发现腕关节超声下滑膜增生(κ=0.089,P=0.584)及PD滑膜炎(κ=0.191,P=0.190)与腕关节体征的一致性均不佳，超声下有腕关节滑膜增生但无明显体征者占18.4%，腕关节有肿胀或压痛体征但超声下无滑膜增生者占15.8%。手指关节超声下滑膜增生与PIP肿胀的一致性较好(κ=0.633,P<0.01)，与PIP压痛的一致性也较好(κ=0.327,P<0.05)，见表2、3。

表1 有手腕关节症状的SLE患者人口学及临床特点(n=69)Table 1 Demographic and clinical features in SLE patients with symptomatic hand and wrist joints (n=69)

SLEDAI, systemic lupus erythematosus disease activity index; ANA， antinuclear antibody; anti-dsDNA, anti-double-stranded DNA; anti-nRNP, anti-nuclear ribonucleoprotein; anti-SSA, anti-Sjögren’s syndrome A; anti-SSB, anti-Sjögren’s syndrome B; anti-rRNP, anti-ribosomal ribonucleoprotein; IgG, immunoglobulin G.

2.3 手腕超声下关节病变与SLE疾病活动度之间的关系

分析69例行双手腕超声的SLE患者的临床及实验室指标(抗dsDNA、IgG、C3、C4)，计算SLEDAI评分。分析超声下病变(包括滑膜增生、PD滑膜炎、腱鞘炎、骨侵蚀及关节积液)与上述实验室指标以及SLEDAI评分间的关系，发现双手腕超声下各种病变与抗dsDNA、补体、IgG及SLEDAI评分之间均无明显相关性(P>0.05)。

表2 腕关节体征与超声下滑膜增生及PD滑膜炎的一致性分析Table 2 The agreement between physical examination and ultrasonographic synovial hyperplasia & synovitis in wrist

表3 手指关节体征与超声下滑膜增生的一致性分析Table 3 The agreement between physical examination and ultrasonographic synovial hyperplasia in hand

2.4 SLE与Rhupus综合征患者双手腕超声下病变的比较

69例SLE患者年龄(43.7±15.0)岁，其中女性62例(88.5%)，病程(8.9±8.0)年。Rhupus综合征组患者年龄(48.4±14.0)岁，其中女性14例(93.3%)，病程(13.0±11.7)年。Rhupus组患者血液系统受累(42.0%vs. 80.0%,P<0.01)及多浆膜炎(4.3%vs. 46.7%,P<0.01)的出现频率高于SLE组，实验室指标均未见明显差异。Rhupus组患者关节骨侵蚀较SLE患者更为常见(66.7%vs. 14.5%,P<0.01)。两组患者超声下滑膜增生的出现频率虽差异无统计学意义(73.3%vs. 36.2%,P=0.08)，但前者比例较高，并且Rhupus组患者滑膜增生的GS评分更高(7.4±6.4vs. 1.6±4.1,P=0.04)，见表4。

3 讨论

SLE是一种常见的慢性系统性自身免疫疾病，除常见肾脏、皮肤等器官受累外，很多患者病程中可有一过性关节痛、关节炎、腱鞘炎等关节受累表现[7]。MSUS作为一种无创、无辐射、操作方便的检查，在探查和评价风湿性疾病关节病变方面非常有优势，但是目前将其应用于SLE关节病变探查的研究比较有限。

本研究纳入了114例有关节症状SLE患者的1 866个关节，除滑膜增生、PD滑膜炎、关节腔积液、腱鞘炎、骨侵蚀外，还可见足底筋膜增厚、肌腱钙化、附着点炎等病变。Zayat等[8]的系统性综述回顾了2004—2014年共9篇文献，报道滑膜炎的发生率为25%～94%，腱鞘炎的发生率为28%～65%，关节骨侵蚀的发生率为2%～41%。本研究中，不同关节病变的发生率不同，与上述综述中的发生率范围基本一致。但是，既往文献对超声下肘关节病变的报道较少，且目前尚未见超声下肩关节病变的报道，不同于本研究报道了包括肩、肘、膝关节的全身6组关节超声下病变分布的情况。在病变类型方面，既往多认为SLE患者病程中的关节受累(包括关节炎、关节痛及Jaccoud关节等)多为非侵蚀性关节病变，但Gabba等[9]的研究报道超声下还可探及到骨侵蚀，骨侵蚀并不是RA的特征性病变。本研究发现，除肩关节外，超声下关节骨侵蚀的发生率为1.4%～28.6%，与既往研究结果基本一致。超声是探查骨侵蚀的敏感手段，比传统X线检查有明显优势，超声所能发现的骨侵蚀通常要在1～2年后X线检查才能发现。多项RA的研究已经证实，早期RA中，超声发现的骨侵蚀数量是X线检查的6.5倍，在长病程RA中也有3.4倍的差异，并且所有超声发现而X线未发现的骨侵蚀都被MRI所证实[4]。因此，SLE的关节炎为非侵蚀性是基于既往X线检查，而实际上如同RA一样，低估了SLE患者中真正骨侵蚀的比例。骨侵蚀往往是关节炎症病变的结果，既往研究及本研究都发现SLE中存在相当比例的滑膜和腱鞘炎症病变，因此发现骨侵蚀发生的比例较高也是合理的。另外，本研究中观察到的肩关节骨侵蚀可能部分为非炎症性骨侵蚀，即机械性损伤的结果，正常人腕关节月骨也会有骨侵蚀表现，这些情况都会增加SLE患者超声发现骨侵蚀的比例。

表4 SLE与Rhupus综合征患者临床特点及双手腕超声下病变的比较Table 4 Comparison of the clinical and ultrasonographic features between SLE patients and Rhupus syndrome patients

RF, rheumatoid factor; GS, grey scale; PD, power Doppler. Other abbreviations as in Table 1.

本研究进一步讨论了双手腕超声下的病变特点以及与关节体征的一致性，结果发现滑膜增生、PD滑膜炎、关节侵蚀及腱鞘炎发生率均较高，既往Delle等[10]报道的超声下关节炎性病变的比例比本研究结果还略高。在一致性检验方面，除超声下滑膜增生与手指关节肿胀和/或压痛的一致性较好，超声下滑膜增生及滑膜炎与腕关节肿胀和/或压痛的一致性均不好。超声下有腕关节滑膜增生但无明显体征者占18.4%，腕关节有肿胀和/或压痛体征但超声下无滑膜增生者占15.8%。上述结果首先提示关节体格检查正常但存在腕关节超声下亚临床滑膜炎症的SLE患者不在少数，接近1/5。Ruano等[11]的研究发现，30例无症状、体征的SLE患者中，23%的患者在超声下可发现手腕关节滑膜增生；Dreyer等[12]对33例SLE患者行手腕超声检查，发现18%的无症状SLE患者中发现超声下滑膜炎；以上研究和本研究结果非常一致，均表明正如RA亚临床滑膜炎一样[13]，敏感的超声能够更早发现SLE关节受累，因此我们需要重新考虑这组亚临床滑膜炎患者的治疗方案。2015年的一篇综述分析了12篇相关文献后发现，仅进行关节体格检查会低估SLE关节炎症性病变[14]，推荐对于无关节症状、体征的SLE患者应用超声进行关节评估，进一步发现潜在的亚临床滑膜炎症。此外，Lins等[14]对64例SLE患者的896个手腕关节检查后发现，111个(12.4%)关节有肿胀或压痛体征，但超声下无异常发现，此结果与本研究中15.8%的比例相似，提示SLE患者可能存在肌肉、神经、软组织病变或是神经性疼痛、纤维肌痛综合征等，引发关节及关节周围组织的症状或体征，而不存在超声下关节病变。

本研究还讨论了SLE患者超声下病变与疾病活动度以及血清学指标之间的关系，但并未发现明确相关性。Zayat等[8]的综述中发现，9篇文献中仅4篇显示关节超声下病变与疾病活动度及血清学指标之间为低至中度相关，另外5篇结果为无相关性。Ball等[15]的研究发现，血清IL-6水平与SLE患者临床关节受累评分、超声下滑膜炎、腱鞘炎以及超声活动度总评分有相关性。上述研究结论的不一致可能与不同研究的入选人群、疾病活动情况、超声评价方法、实验室检查指标的选定等不同有关，不过总体来说还是提示我们，敏感的超声检查在评估SLE关节活动性方面优于其他实验室检查及整体活动度指标。SLE中关节超声的价值还需要进一步与关节MRI或滑膜活检金标准对比，另外还可以通过开展前瞻性研究评价超声对SLE关节病变预后的预测价值。

本研究比较了SLE患者与Rhupus综合征患者双手腕关节超声下病变，发现Rhupus综合征患者超声下关节侵蚀较SLE患者更常见(66.7%vs. 14.5%,P=0.03)，并且前者的滑膜增生评分更高(7.4±6.4vs. 1.6±4.1,P=0.04)。Gabba等[9]的研究发现，Rhupus综合征患者腕关节侵蚀的发生率可达87.5%，而SLE患者仅为21.2%，前者的滑膜增生比例也高于后者(62.5%vs. 9.6%)，与本研究结果一致，提示Rhupus综合征患者的关节滑膜炎症及骨质破坏较SLE患者更常见。Rhupus综合征是由SLE合并关节炎症更重的RA组成的重叠综合征，因此上述关节病变的结果比较容易解释。

本研究存在一定局限性，例如对超声腱鞘炎没有进行分级，无法进一步对腱鞘炎进行量化分析；用评价整体疾病活动度的SLEDAI评分与超声下病变进行相关分析，而没有在关节层面进行活动度评分。本研究的进步意义在于纳入了全身6个关节区，评价了SLE不同关节区病变的分布情况，还提出了关节超声与体征之间具有互补性，手指关节超声下滑膜增生与体征的一致性好而腕关节的一致性较差，提示应该更加重视SLE腕关节的超声筛查。我们将在今后开展前瞻性研究，进一步分析超声对SLE关节受累评价的有效性和准确性，以指导治疗方案的调整及预测关节预后。

综上所述，SLE患者的手腕、肘、肩、膝、足踝等全身多关节均可以受累，超声下可见滑膜增生、PD滑膜炎、腱鞘炎、骨侵蚀等多种病变。SLE超声下病变与疾病活动度之间没有明显相关性。Rhupus综合征患者与SLE患者相比，更容易出现手腕关节滑膜增生及骨侵蚀。