社区获得性肺炎患者入院血糖水平与预后的相关性：一项多中心、回顾性研究

陈亮，韩秀迪，朱晓莉，邢西迁

1北京积水潭医院感染疾病科，北京 100096；2青岛市立医院呼吸与危重症医学科，山东青岛 266011；3首都医科大学附属北京朝阳医院中毒与职业病医学科，北京 100043；4云南省第二人民医院呼吸与危重症医学科，昆明 650021

社区获得性肺炎(community-acquired pneumonia，CAP)是常见的感染性疾病，据报道欧洲成年人群CAP的年发生率为(1.6～9.0)/1000[1-3]。尽管医疗技术在进步，经济在发展，但CAP病死率仍居高不下。在全世界范围内，CAP是引起死亡的第4位病因，也是感染性疾病死亡的首要原因[4-5]。糖尿病是全球最常见的慢性病之一，影响到近3.7亿人口[6]，到2030年将达到5.5亿，几乎每3名美国人中就有1名罹患糖尿病[7]。糖尿病相关并发症及其导致的死亡已构成沉重的社会负担[8-9]。CAP是糖尿病患者常见的合并症之一，CAP患者合并糖尿病可高达25%[10]。入院时高血糖状态是CAP患者常见的生化异常，可能与既往合并糖尿病或应激反应有关。研究发现，入院时血糖增高可导致CAP患者病死率增高、住院时间延长，但该结论还存在较大争议[11-12]。此外，之前的很多研究表明，合并糖尿病的CAP患者病情更严重、临床结局更差[13-15]。但除了慢性高血糖状态之外，糖尿病患者还常常表现为高龄、合并多种基础疾病(如心血管疾病、脑血管病、慢性肾病等)，这些因素也会增高CAP患者的病死率[16-17]。目前尚不清楚除去这些混杂因素之后，糖尿病和高血糖本身对CAP患者的临床结局会有何影响。本研究初步探讨了糖尿病和不同血糖水平对CAP住院患者预后的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象 纳入2014年1月至2015年12月北京积水潭医院、北京朝阳医院、青岛市立医院和云南省第二人民医院出院诊断包含“肺炎”或“肺部感染”的病例，按照纳入及排除标准筛选CAP患者。纳入标准：①咳嗽、咳痰或原有呼吸道疾病症状加重，伴或不伴胸痛；②低体温；③肺实变体征和(或)闻及湿啰音；④血白细胞>10×109/L或<4×109/L，伴或不伴细胞核左移；⑤胸部X线检查显示片状、斑片状浸润性阴影或间质性改变，伴或不伴胸腔积液。出现以上1～4项中任何一项加第5项即为符合纳入标准[18]。排除标准：①入院48 h后发生的肺炎；②非感染因素导致的类似肺炎临床症状体征或影像学改变，如肺水肿、肺不张、肺结核、肺间质病、肺血管炎、肺癌等；③年龄＜14岁；④免疫抑制状态患者。

1.2 研究方法 收集患者年龄、性别、基础疾病(心血管病、脑血管病、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、慢性肾病、慢性肝病和恶性实体肿瘤)、入院当天CURB-65评分[17-18][意识障碍，血尿素氮>7.14 mmol/L，呼吸频率≥30次/min，收缩压<90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，以及年龄≥65岁]、血常规、生化检查(肝功能、肾功能、血糖、血气分析)、影像学资料及临床结局(ICU住院率和入院后30 d病死率)。根据患者既往是否合并糖尿病，将患者分为合并糖尿病组(DM-CAP组)与不合并糖尿病组(非DM-CAP组)。

1.3 相关定义 ①心血管病：包括冠心病、慢性心功能不全、心肌病；②脑血管病：包括短暂性脑缺血发作、脑梗死、脑出血、蛛网膜下腔出血；③糖尿病：包括1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病和特殊类型糖尿病，但不包括糖耐量异常和空腹血糖受损这两类糖尿病前期状态；④慢性阻塞性肺疾病：有慢性咳嗽/咳痰或伴呼吸困难病史，使用支气管扩张剂后一秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second，FEV1)/用力肺活量(forced vital capacity，FVC)<70%；⑤慢性肾病：包括糖尿病肾病、高血压肾损害、慢性肾小球肾炎、慢性肾盂肾炎、狼疮性肾炎、IgA肾病、肾病综合征、遗传性肾病；⑥慢性肝病：包括慢性病毒性肝炎、酒精性肝炎、遗传代谢性肝病、肝硬化；⑦免疫抑制状态：包括人类免疫缺陷病毒(+)、近6个月内进行放化疗、使用免疫抑制剂、骨髓或者器官移植、血液系统恶性肿瘤、脾切除[19]。

1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0软件进行统计分析。计量数据先进行正态性检验(Kolmogorov-Smirnov检验)，呈正态分布的计量资料以表示，组间比较采用t检验；非正态分布的计量资料以中位数(四分位数)[M(Q25，Q75)]表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料以例数表示，组间比较采用χ2检验。应用单因素回归和Cox多因素回归(经年龄、性别、基础病和CURB-65评分调整)模型分析入院血糖与ICU住院率和30 d病死率的关系。应用Kaplan-Meier曲线评估不同血糖水平的DM-CAP和非DM-CAP患者入院后累计30 d生存率，两条生存曲线之间的比较采用log-rank检验。以双侧P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般情况 共纳入3366例CAP患者，其中男1805例(53.6%)，年龄64.0(51.0，77.0)岁。70.9%的患者具有至少一种基础疾病，前5位基础疾病依次是：心血管病[22.5%(756/3366)]、糖尿病[15.8%(531/3366)]、脑血管病[14.6%(493/3366)]、慢性阻塞性肺疾病[12.0%(405/3366)]和慢性肾病[3.1%(105/3366)]。

2.2 DM-CAP组和非DM-CAP组患者一般资料比较 相比于非DM-CAP患者，DM-CAP患者年龄较大；合并心血管病、脑血管病、慢性阻塞性肺疾病和慢性肾病的比例高；CURB-65评分2～5分的比例更高，0～1分比例更低；出现意识障碍、血红蛋白<100 g/L、血尿素氮>7 mmol/L、血白蛋白<35 g/L、影像学多叶段浸润和胸水的比例较高；入院时血糖≥6.0 mmol/L的比例较高，而≤5.9 mmol/L的比例较低；ICU住院率和30 d病死率更高，组间差异均有统计学意义(P<0.05，表1)。

2.3 糖尿病对CAP患者ICU住院率和30 d病死率的影响 单因素回归分析显示，相比于非DMCAP组患者，DM-CAP组患者入住ICU和入院后30 d死亡的HR(95%CI)分别为1.596(1.071～2.380)和2.145(1.392～3.305)。经性别(赋值：男=1，女=0)、年龄、基础病(赋值：是=1，否=0)和CURB-65评分调整的Cox多因素回归分析显示，相比于非DM-CAP组患者，DM-CAP组患者入住ICU和入院后30 d死亡的HR(95% CI)分别为0.991(0.644～1.525)和1.109(1.084～2.796)(表2)。

表1 DM-CAP组与非DM-CAP组患者一般资料比较Tab.1 Comparison of clinical characteristics between DM-CAP and non DM-CAP patients

2.4 不同入院血糖水平对非DM-CAP患者ICU住院率和30 d病死率的影响 单因素回归分析显示，相比于正常血糖水平(4.0～5.9 mml/L)的非DM-CAP患者，血糖0～3.9 mmol/L的非DM-CAP患者入住ICU和入院后30 d死亡的HR(95%CI)分别为2.101(0.275～16.133)和1.410(0.421～4.725)；血糖6.0～13.9 mmol/L患者入住ICU和入院后30 d死亡的HR(95%CI)分别为3.093(2.010～4.758)和4.527(2.730～7.507)；血糖14.0～19.9 mmol/L的患者入住ICU和入院后30 d死亡的HR(95%CI)分别为4.294(2.285～8.073)和5.873(1.344～6.723)。

经性别(赋值：男=1，女=0)、年龄、基础病(赋值：是=1，否=0)和CURB-65评分调整的Cox多因素回归分析显示：相比于正常血糖水平(4.0～5.9 mml/L)的非DM-CAP患者，血糖0～3.9 mmol/L的患者入住ICU和入院后30 d死亡的HR(95%CI)分别为2.025(0.256～15.996)和1.311(0.372～4.618)；血糖6.0～13.9 mmol/L的患者入住ICU和入院后30 d死亡的HR(95%CI)分别为1.804(1.036～2.862)和2.539(1.483～4.348)；血糖14.0～19.9 mmol/L的患者入住ICU和入院后30 d死亡的HR(95%CI)分别为4.542(2.302～8.959)和3.172(1.113～4.265)(表3)。

2.4 不同血糖水平对DM-CAP患者ICU住院率和30 d病死率的影响 单因素回归分析显示，相比于正常血糖水平(4.0～5.9 mmol/L)的DM-CAP患者，血糖0～3.9 mmol/L的DM-CAP患者入住ICU和入院后30 d死亡的HR(95%CI)分别为3.029(1.514～17.843)和1.926(0.190～19.155)；血糖6.0～13.9 mmol/L的患者入住ICU和入院后30 d死亡的HR(95%CI)的别为1.620(0.539～4.873)和2.059(0.595～7.133)；血糖14.0～19.9 mmol/L的患者入住ICU和入院后30 d死亡的HR(95%CI)分别为2.711(0.463～15.858)和1.051(0.106～10.444)；血糖≥20.0 mmol/L患者入住ICU和入院后30 d死亡的HR(95%CI)分别为5.518(1.456～20.912)和10.833(2.357～49.784)。

表2 糖尿病对CAP患者ICU住院率和30 d病死率影响的Cox比例风险模型Tab.2 Cox proportional model for the ICU admission and 30-day mortality in CAP patients by MD

表3 入院血糖水平对非DM-CAP患者预后影响的Cox比例风险模型Tab.3 Cox proportional model for the ICU admission and 30-day mortality in non DM-CAP patients by blood glucose level

经性别(赋值：男=1，女=0)、年龄、基础病(赋值：是=1，否=0)和CURB-65评分调整的Cox多因素回归分析显示：相比于正常血糖水平(4.0～5.9 mmol/L)的DM-CAP患者，血糖0～3.9 mmol/L的患者入住ICU和入院后30 d死亡的HR(95%CI)分别为1.780(0.256～12.367)和0.773(0.063～9.411)；血糖6.0～13.9 mmol/L的患者入住ICU和入院后30 d死亡的HR(95%CI)分别为1.191(0.369～3.852)和1.225(0.329～4.561)；血糖14.0～19.9 mmol/L的患者入住ICU和入院后30 d死亡的HR(95%CI)分别为1.354(0.216～8.490)和1.099(0.098～12.308)；血糖≥20.0 mmol/L的患者入住ICU和入院后30 d死亡的HR(95%CI)分别为4.173(0.995～17.500)和5.516(1.077～28.250)(表4)。

表4 入院血糖水平对DM-CAP患者预后影响的Cox比例风险模型Tab.4 Cox proportional model for the ICU admission and 30-day mortality in DM-CAP patients by blood glucose level

2.5 DM-CAP组和非DM-CAP组患者Kaplan-Meier生存曲线分析 K aplan-Meier生存曲线显示，在非DM-CAP组中，入院血糖6.0～13.9 mmol/L和14.0～19.9 mmol/L的患者入院后30 d生存率均低于正常血糖水平(4.0～5.9 mmol/L)的患者(F=84.194，P<0.001)。在DM-CAP组中，入院血糖≥20.0 mmol/L的患者30 d生存率明显低于入院血糖正常水平的患者(F=16.283，P=0.002)；入院血糖6.0～13.9 mmol/L和14.0～19.9 mmol/L的患者30 d生存率与入院血糖正常水平的患者相比，差异无统计学意义(图1)。

3 讨 论

本研究结果显示，糖尿病与CAP患者30 d病死率增高相关，且入院血糖也影响CAP患者的临床结局。但在DM-CAP和非DM-CAP患者中，这种影响的方式并不一样。本研究中CAP患者中合并糖尿病者占15.8%，符合既往报道的6%～25%[20-22]。相比于非DM-CAP患者，DM-CAP患者多表现为高龄、合并多种基础疾病，特别是心血管病、脑血管病、慢性阻塞性肺疾病和慢性肾病，这可能与糖尿病最常损害的靶器官有关。同时，DM-CAP患者临床症状也更重，呼吸急促、意识障碍、贫血、低白蛋白血症、影像学上出现胸水和多叶段浸润更常见，属于CURB-65评分高风险组的比例也更高，与既往的研究结果一致[21-22]。

图1 不同血糖水平患者入院后30d累计生存曲线Fig.1 Cumulative survival curves within 30-days after admission of non DM-CAP patients with different blood glucose level

单因素分析与经过年龄、性别、基础病和CURB-65评分调整的Cox多变量回归分析均显示，糖尿病与CAP患者30 d病死率增高相关，提示除去混杂因素，糖尿病本身就是CAP患者30 d死亡的独立危险因素，这一结论与Lepper等[23]的研究一致。在Lepper等[22]的大样本、多中心、前瞻性研究中，糖尿病不仅增高CAP患者近期(28 d)病死率(HR=1.29，95%CI=1.01～1.65，P<0.001)，还与远期(180d)病死率增高相关(HR=1.2 9，95%CI=1.08～1.54，P<0.001)。Falguera等[24]的研究也得出了相似的结论：独立于年龄、基础病、菌血症等因素，糖尿病本身即可导致CAP住院患者30 d病死率增高(HR=2.005，95%CI=1.227～3.227，P=0.006)。但是，在Jensen等[25]的回顾性研究中，虽然DM-CAP组患者病情严重性评分更高，住院时间更长，但ICU住院率和30 d病死率与非DM-CAP组患者相似。笔者推测可能是入院后强化降血糖治疗起了决定性作用，但其文中并未体现这一治疗的相关情况。

DM-CAP患者病情更重，一方面是因为糖尿病患者本身年龄较高，易合并众多基础疾病，营养状况差，抵抗力低下；更易出现肝肾等器官功能障碍，导致水电解质和血流动力学紊乱，抗感染药物的使用受限等。另一方面，有研究表明，糖尿病患者存在固有免疫和适应性免疫缺陷[26-27]，不仅更容易感染诸如真菌、革兰阴性菌等少见病原体，而且发生感染后感染灶不易局限化而更易出现播散，从而出现严重后果，使病死率明显增高[28-29]。

高血糖是CAP患者入院时经常伴随的生化异常之一[30-31]。血糖≥14.0 mmol/L是肺炎严重程度(pneumonia severity index，PSI)评分系统的一个指标，与CAP病情严重性相关。McAlister等[32]前瞻性地调查了美国6家医院2471例非ICU住院CAP患者，发现相比于入院血糖≤6.1 mmol/L的患者，入院血糖≥11.0 mmol/L是住院期间病死率增高的独立危险因素；并且入院血糖每升高1.0 mmol/L，死亡风险增加3%。尽管这一结论在其他很多独立研究中被证实，但仍存在争议。Bhattacharya等[33]的回顾性研究纳入了857例老年CAP患者，发现入院血糖水平与住院时间、30 d病死率和住院期间病死率均无关。不同文献结论的差异除了与研究人群的异质性有关外，很重要的原因可能是没有对是否合并糖尿病分别进行研究。Lepper等[23]和Jensen等[25]的研究都显示，入院时高血糖与非DM-CAP患者的病死率增高相关。

本研究也证实了上述结论，即非DM-CAP患者入院血糖升高时，ICU住院率和30 d病死率均增高。同时，本研究发现在DM-CAP组患者中，相比于正常血糖水平的患者，仅当血糖≥20 mmol/L，30 d病死率显著增高；血糖为6.0～19.9 mmol/L时，病死率并不显著增高。一方面，高血糖本身可对免疫功能和脏器功能产生影响。国外研究显示，高血糖状态下，白细胞的趋化、黏附和变形能力都减弱，多病原体的清除能力下降[34-35]；同时由于渗透性利尿，患者易出现脱水、内皮细胞损伤和微循环障碍，更容易发生多器官衰竭和休克[36-37]。另一方面，入院时高血糖还与应激反应有关。应激状态下，大量的儿茶酚胺、生长因子、皮质醇和细胞因子释放，可促进肝糖异生和胰岛素抵抗，进而导致血糖升高[38-39]。因此，肺炎时血糖升高的水平反映了炎症的程度和范围。但是对于糖尿病患者，由于长期处于慢性高血糖状态，因而相对于非DM-CAP患者，如果采用同样的血糖标准，可能会高估炎症反应和神经内分泌紊乱介导的应激性血糖升高。

本项研究中采用的检索方法把第一诊断不是CAP的病例纳入分析，减少了选择性偏倚；入组条件和筛选条件排除了与CAP相似的其他疾病。入组人群既包括青壮年，也包括14岁以上的青少年和老年人，除来自一般病房的患者，还包括入住ICU的重症患者。本研究也存在一些局限：①为回顾性研究，入组人群均为入院患者，不可避免地具有选择性偏倚。②入院时短期使用糖皮质激素可能会引起血糖升高，但由于没有详细记录，无法探讨其对结果的影响。但本研究已经排除了连续使用糖皮质激素的人群；慢性阻塞性肺疾病患者最可能短期使用糖皮质激素，笔者在多因素回归模型中对其进行了调整。③是否合并糖尿病主要依靠患者和家属的报告或既往史中使用降血糖药物的记录，并没有通过检测糖化血红蛋白来证实，因此可能存在未诊断的糖尿病患者。但DM-CAP患者占比符合既往报道。④现实世界里，是否将患者收住ICU不仅要考虑病情严重性，还要考虑床位使用和患者经济能力等因素，因此血糖与ICU住院率关系的结论需要谨慎解读。

综上所述，本研究结果对临床医师评估入院血糖和CAP患者的预后提供了理论依据，但仍须进一步开展前瞻性、大样本的研究予以证实。