胃腺癌牙龈转移的病例报告及文献复习

闫 周， 罗晓玲， 郭爱军， 何海波， 邱建平

（1．大连医科大学口腔医学院颌面外科，辽宁 大连 116044；2.扬州大学附属苏北人民医院口腔科，江苏 扬州 225001）

口腔癌是头颈部常见的恶性肿瘤,约占全身恶性肿瘤的3%，发病率在世界范围内呈上升趋势。口腔的致癌因素多种多样,包括化学性致癌因素，物理性致癌因素，生物性致癌因素，遗传、机体易感性和种族差异等[1-3]。但转移性癌在口腔中较少见，根据Allon等[4]的研究，转移至口腔的常见原发癌部位依次为肺（24.2%）、肾（13.5%）、皮肤（10.6%）和乳房 （8.7%）。而来源于胃癌的几乎很少见，目前国内仅少量文章报道，且患者多经保守治疗，效果不佳[5-6]。我科于2019-05-15收治1例胃腺癌牙龈转移的患者，详细报道如下。

图1 胃癌术后病理切片镜下观察（HE染色，左图×100，右图×400）Figure 1 Pathological observation of gastric cancer （HE stainning,left×100,right×400）

图2 CBCT影像资料Figure 2 CBCT image data

1 病例资料

患者男，69岁，因“发现右侧下颌后牙区牙龈肿块6个月”于2019-05-13来我院就诊。患者于6个月前发现右侧下颌后牙区出现一黄豆大小肿块，无明显疼痛不适，进食时无影响，无明显出血，未予以重视。患者就诊前1个月因胃部不适于当地医院检查发现胃腺癌后行胃癌根治术，术后未予以放疗和化疗等联合治疗。胃癌术后病理结果如图1。胃癌术后1个月，患者自觉口腔内不适，原有肿物明显增大，影响进食，偶有出血。于当地医院行口腔牙龈肿物活检术，病理结果显示：“结合病史考虑转移性腺癌（牙龈）”，遂前来我院就诊，门诊以“右侧下颌牙龈恶性肿瘤”收入院。专科检查：患者面部尚对称，右侧面部稍隆起，皮肤表面未见明显异常。口内见：46牙位近中至47牙位远中，颊侧牙龈及部分牙槽黏膜软组织膨隆，大小约4 cm×5 cm，表面菜花状，触之易出血，触痛明显，质地软，基底硬，活动度差。内界波及舌侧牙龈但未越过颏舌沟，外界于颊侧前庭沟。右侧面部、舌部、下唇无神经麻木症状。右侧颌下区可触及一肿大淋巴结，活动度一般，无触痛，余颈部未及明显淋巴结。CBCT影像详见图2，术前口内牙龈病灶照片见图3A。患者入院后经完善全身检查，排除手术禁忌后，于2019-05-15全麻下行右侧下颌牙龈恶性肿瘤扩大切除术+右侧下颌骨方块切除术+右侧肩胛舌骨上淋巴结清扫术，术中见部分骨组织已被破坏。术后病理：肿块内见增生的异型细胞呈不规则管样、乳头状排列，细胞核大、深染，胞浆粉染，浸润性生长（图3B）。免疫组化：异型细胞 CK20（-）、Villin（+）、CDX-2（小灶区+）、CK7（+）、Ki67（约 40%+）、TTF-1（-）、MapsinA（-）。病理诊断：转移性腺癌，首先考虑胃来源。颈部淋巴结（送检8枚淋巴结中有1枚）见癌转移。术后予以化疗，经随访5个月，效果良好。

图3 牙龈肿物术前口内照及术后病理HE染色观察结果Figure 3 Intraoral view of gingiva neoplasm before operation and the pathological result

2 讨论

2.1 全身癌口腔转移

口腔癌是头颈部较常见的恶性肿瘤，约占全身恶性肿瘤的3%。转移性口腔癌，临床上较少见。Hirshberg等[7]总结了临床上673转移性口腔癌病例，发现转移至颌骨的病例比转移至软组织的更多（2∶1），其中下颌多于上颌；而转移至软组织的病例中，发病于附着龈的概率大于其余口腔软组织。同时肺癌是最常见转移至颌骨和口腔黏膜的癌症，这与Allon等[4]的研究结果一致。胃癌占我国恶性肿瘤死因第2位，死亡人数在有些地区呈上升趋势。侵袭转移是恶性肿瘤的重要特征，也是导致死亡的主要原因，胃癌多转移至脑部、肺部、肝脏、骨等。胃癌转移的特点为以垂直方向向深部扩散，一方面，在胃壁各层分布有丰富的淋巴、血管网，肿瘤细胞容易通过这些管道形成癌栓，沿管道转移至淋巴结、远隔处器官；另一方面，胃癌的肿瘤细胞可穿透浆膜层后直接漏入腹腔。Hirshberg等[7]总结了胃癌转移至口腔的病例资料，共15例（6例转移至颌骨，9例转移至口腔黏膜）。胃癌转移至牙龈的机制目前尚无定论，一般头部、颈部或大脑的转移通常与肺部的血源性播散有关，然而在没有肺转移的情况下，脊椎静脉丛可为头部和颈部的远距离播散提供1条路径，胃癌患者可通过血行转移至全身部位，此时患者多位于中晚期[8]。Virgilio等[9]认为，胃癌细胞在获得转移表型后，有能力离开并脱离原发肿瘤，可通过5种传统转移方式中的1种进行扩散传播（即直接浸润、血管侵犯、淋巴转移、经腹扩散和胃中传播）。特异性整合素、细胞黏附分子和其他由恶性细胞自身产生的微环境信号，可能会影响这5种转移方式中的任何1个。学者普遍认为，成功的转移需要1个转移前的生态位，以使入侵的癌细胞存活、定植和扩展，形成宏观转移[10]。也有学者认为，转移性反应具有一系列过程，其可能与牙龈炎症具有一定的相关性，转移首先需要成功的定植，包括通过细胞外基质的侵袭、血管内灌注和循环中的存活[4]。存活下来的循环癌细胞沉积在靶器官的微血管中，并通过血管壁外渗。此时牙龈内的炎症环境可能为转移细胞提供1个允许的小环境，使它们能够完成血管生成、支持性基质形成和免疫逃避等基本任务。慢性炎症牙龈中存在的可溶性细胞因子，如白细胞介素-1和肿瘤坏死因子-α，通过刺激血管生成和加速肿瘤基质所需的细胞外基质生成，促进转移进展，也可能吸引或诱导肿瘤相关巨噬细胞。

结合本病例，我们认为该患者口腔卫生情况一般，伴有慢性牙周炎、牙龈红肿，加之患者行胃癌手术期间口腔卫生习惯不良，这可能形成了有利于肿瘤转移的生态位。恶性细胞可能被慢性炎症牙龈丰富的毛细血管网所包裹，很容易通过血管渗漏至牙龈，慢性炎症牙龈的微环境可能有利于转移细胞的定植和进展。但缺乏全身性的检查结果支持 （如PET-CT等），此结论尚需商榷。

2.2 口腔转移癌的临床特点

口腔不是常见的转移性病变部位。在大多数情况下，癌细胞转移至口腔后，患者预后相对较差，原发肿瘤与口腔转移的平均诊断时间为23.5个月，口腔软组织出现转移的患者平均生存时间约为3.7 个月，不同部位间差异无统计学意义（P＞0.05）[4]。有报道显示，在发现口腔转移后，平均生存时间大约为7个月[7]。有研究表明，转移性牙龈癌的主要症状为肿胀（72.4%）、疼痛（15.2%）、出血（8.6%）、张口受限、咀嚼和吞咽困难、牙痛、牙齿松动移位和口臭[4]。Mochizuki等[11]曾报道1例初期临床表现为舌剧烈疼痛，最终诊断为胃腺癌伴舌转移的病例。口腔转移癌牙龈转移的初期临床症状类似于牙龈增生性或反应性病变，可能表现出与上皮细胞源性肿瘤不同的特征，因此口腔转移性病变可能被误诊为口腔原发良性肿瘤。而黏膜下层肿块很难被发现，临床中也极易将其误诊为鳞状细胞癌、乳头状瘤、化脓性肉芽肿血肿、巨细胞肉芽肿和周围纤维瘤等。

我们报道的此病例，临床表现与鳞状细胞癌相似，若不结合病史，易被诊断为口腔鳞状细胞癌。转移性口腔肿瘤源于身体的其他部位，不包括从邻近部位扩散的病变或局部复发的病变。口腔转移癌的发病机制是一个复杂的生物学过程，目前尚不清楚。可能转移到口腔的途径包括动脉、静脉和淋巴循环，需要仔细查体，避免误诊、漏诊。原发病进行治疗后，患者常复发或者无法完全根治，且转移至口腔的患者多已处于癌症后期，如不采取其他治疗方案，患者多生存时间较短，部分患者会选择姑息性治疗。Mochizuki[11]报道的病例选择放疗的剂量为30 Gy，最终也只存活了8个月。根据Hirshberg[7]对口腔转移癌的病例总结，口腔癌转移多在发现原发肿瘤平均约40个月后发现，甚至有在原发性肿瘤诊断后10年以上发现的病例。临床上对于原发灶已根治，而转移灶为单个病灶者，可采取手术切除配合放、化疗。对于原发灶未明确者，诊治的重点在于原发灶的寻找。若确实隐匿，亦可据病理诊断和组织学分类制订放疗和化疗方案。本例患者胃癌和口腔癌发现时间仅相隔1个月，手术基本彻底切除病灶。目前积极予以化疗，效果较好，后期生存情况，我们会保持随访观察。