三黄三仙汤对肾阴阳两虚型非重型再生障碍性贫血的临床观察

2020-02-22蒋玉霞苏传勇陶叠宏蒋慧芳吴海英魏克民

中国现代医生 2020年36期

蒋玉霞苏传勇陶叠宏蒋慧芳吴海英魏克民

[摘要] 目的探讨三黄三仙汤对肾阴阳两虚型非重型再生障碍性贫血的临床疗效。方法收集2016年1月～2018年12月浙江省立同德医院血液科慢性再生障碍性贫血100例，随机分为治疗组与对照组，两组患者均给十一酸睾酮胶丸口服进行治疗，同时给予促进造血的药物如生血宁/叶绿素铜钠片辅助治疗。治疗组患者在西医常规治疗的基础上，给予口服中药三黄三仙汤治疗。经过6个月以上的治疗，观察治疗效果及患者中医症状改善情况。结果（1）治疗组患者总有效率为84.00%，对照组为56.25%，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）;（2）治疗组有效病例中骨髓增生程度得到明显改善;（3）经过治疗后，两组患者的中医症候积分显著降低，且治疗组较对照组改善更为明显，差异有统计学意义（P<0.05）。结论采用三黄三仙汤治疗肾阴阳两虚型非重型再生障碍性贫血，可以提高治愈率，改善中医症状，且症状的改善会先于实验室指标的改善。

[关键词] 三黄三仙汤;再生障碍性贫血;非重型;肾阴阳两虚型;临床观察

[中图分类号] R256 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2020）36-0126-04

[Abstract] Objective To explore the effect of Sanhuang Sanxian Decoction on non-severe aplastic anemia with deficiency of both kidney yin and yang. Methods A total of 100 patients with chronic aplastic anemia from the Department of Hematology in Tongde Hospital of Zhejiang Province from January 2016， to December 2018， were collected and randomly divided into the treatment group and the control group. Both groups were given Antel orally treatment， with hematopoietic drugs such as Shengxue Ning/Copper Chlorophyllin sodium tablets as adjuvant therapy. Patients in the treatment group were given Chinese oral medicine "Sanhuang Sanxian Decoction" on the basis of conventional Western medicine treatment. After more than six months of treatment， the treatment effect， and the improvement of the patient's TCM symptoms were observed. Results （1）The total effective rate was 84.00% in the treatment group and 56.25% in the control group.There was a statistical difference in the total effective rate between the two groups（P<0.05）. （2）The degree of bone marrow hyperplasia in the effective cases in the treatment group improved obviously. （3）After treatment， the TCM syndrome scores of the two groups were significantly reduced， and the treatment group improved more significantly than the control group，with statistical significance（P<0.05）. Conclusion The use of Sanhuang Sanxian Decoction to treat non-severe aplastic anemia with deficiency of both kidney yin and yang can increase the cure rate and improve the symptoms of traditional Chinese medicine.The improvement of symptoms will precede the improvement of laboratory indicators.

[Key words] Sanhuang Sanxian Decoction; Aplastic anemia; Non-severe; Kidney Yin and Yang deficiency type; Clinical observation

再生障礙性贫血（Aplastic anemia，AA）是一组获得性的T淋巴细胞免疫亢进引起的自身免疫性骨髓衰竭症[1]。临床根据血象，骨髓衰竭程度分为重型（Severe aplastic anemia，SAA）和非重型（Non-severe aplastic anemia，NSAA）。中国SAA发病率为1.4/106，NSAA发病率6.0/106.0，NSAA的发病率明显高于SAA[2]。目前SAA治疗以移植和强免疫抑制治疗（IST）为主，NSAA至今尚无规范化治疗，基本以雄激素刺激造血及对症支持治疗为主，疗效不一，常因副作用如肝肾功能损害及男性化等，直接影响患者生活质量。基于前期的临床和实验研究，长期门诊临床观察发现，采用国家级名老中医魏克民教授的经验方（三黄三仙汤）治疗AA疗效明显，可以改善患者临床症状，特别是针对肾阴阳两虚型NSAA患者的效果较为显著，故本研究采用三黄三仙汤治疗肾阴阳两虚型NSAA 60例作为治疗组，并以十一酸睾酮胶丸为主治疗40例作为对照组进行疗效分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究回顾性分析2016年1月～2018年12月浙江省立同德医院血液科门诊慢性再生障碍性贫血100例，所有患者均签署同意书，且经本院医学伦理会许可。随机分为两组，治疗组60例，其中男46例，女24例，年龄16～80岁，平均46岁，病程0.5～10.0年;对照组40例，其中男22例，女18例，年龄17～80岁，平均44岁，病程0.6～11.0年。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 纳入标准

（1）西医诊断标准参照《血液病诊断和疗效标准》[3];（2）中医诊断标准参照《中药新药临床研究指导原则》2002修订版[4]结合疾病临床特征及魏克民教授多年临床经验，辨证属肾阴阳两虚。临床症状：头晕乏力，面色口唇指甲■白，腰膝酸软，畏寒肢冷，盗汗潮热，五心烦热，或有夜尿频多，无出血或轻度出血，舌淡，苔白，脉细略数或弱。

1.3 排除标准

（1）小于16或大于80岁;（2）难以控制的高血压，糖尿病，心功能不全，心肌梗塞或重要脏器出现功能不全;（3）治疗过程中转化为SAA或骨髓增生异常综合征或急性白血病;（4）中医辨证为非肾阴阳两虚证型患者;（5）不能坚持服用中药汤剂者;（6）妊娠或哺乳期妇女。

1.4 方法

兩组患者均给予十一酸睾酮胶丸[南京欧加农制有限公司，批准文号：国药准字（2001）J-07号，规格：每粒十一酸睾酮胶丸含溶于油酸的十一酸睾酮40 mg]80 mg，每天早晚各一次。同时给予促进造血的药物如生血宁/叶绿素铜钠片等，但不加环孢菌素。2个月为一个疗程，治疗3个疗程以上。

治疗组：在西医常规治疗基础上，服用三黄三仙汤，本组患者是魏克民教授门诊接诊的NSAA患者，三黄三仙汤由黄芪30 g，黄精15 g，黄芩15 g，仙鹤草30 g，仙灵脾20 g，仙茅20 g组成，本院煎制而成，每日一剂，早晚2次，每次100 mL口服。

对照组：西医常规治疗。

1.5 观察指标

（1）每治疗2周检测血常规、网织红细胞、肝肾功能、粪尿常规、观察治疗前后白细胞（White blood cells，WBC）、血红蛋白（Hemoglobin，HB）、血小板（Platelets，PLT）及网织红细胞（Reticulocyte，Ret）计数。（2）血细胞恢复所需要的时间：在治疗组中的有效病例中，观察统计出白细胞WBC恢复至4.0×109/L以上、HB恢复至100 g/L以上、PLT恢复至50×109/L以上，治疗所需的时间。（3）骨髓增生程度变化：对治疗前后的患者进行骨髓常规检测，观察治疗组有效病例中治疗前后骨髓增殖程度的改变。（4）计算治疗前后中医症状积分情况，进行整理分析。（5）共观察6个月以上。

1.6 疗效标准

（1）西医疗效标准参照《血液病诊断和疗效标准》[3]。基本治愈：贫血和出血的症状完全消失，HB男120 g/L，女105 g/L，WBC计数4×109/L，PLT计数80×109/L，随访一年以上未有复发迹象。缓解：贫血和出血的症状完全消失，HB男为120 g/L，女为105 g/L，WBC计数为3.5×109/L，PLT计数也所增加，随访3个月，病情仍然稳定或继续改善。明显进步：贫血和出血症状得到明显改善，HB较治疗前1个月增幅30 g/L，并能维持3个月。无效：症状及血象未得到明显改善。

（2）骨髓增生程度变化分级评价标准，参照《临床血液学与检验》第4版[5]，极度活跃：成熟红细胞：有核细胞（1∶1）;一个高倍镜视野下有核细胞数>100个。明显活跃：成熟红细胞：有核细胞（10∶1）;一个高倍镜视野下有核细胞数50～100个。活跃：成熟红细胞：有核细胞（20∶1）;一个高倍镜视野下有核细数20～49个。减低：成熟红细胞：有核细胞（50∶1）;一个高倍镜视野下有核细胞数5～10个。极度减低：成熟红细胞：有核细胞（200∶1）;一个高倍镜视野下有核细胞数<5个。

（3）将两组患者的中医临床症状记录，并分别量化评分（评分标准如表 1），根据患者给药前后的得分情况，判定患者中医临床症状的改善程度。参照《中药新药临床研究指导原则》2002修订版[4]以及魏克民教授多年丰富的临床经验，同时参考大量临床文献资料，将两组主要证候指标进行分级并统计得分（表1）。

（4）证候疗效指数（n）=（治疗前总积分-治疗后总积分）/治疗前总积×100%（尼莫地平法），临床痊愈：中医临床症状、体征完全消失或基本消失，证候积分需减少≥95%。显效：中医临床症状、体征得到显著改善，证候积分需减少≥70%～94%。有效：中医临床症状、体征较前均有好转，证候积分至少减少30%～69%。无效：中医临床症状、体征均无明显改善，甚至或加重，证候积分减少不足30%。

1.7 统计学处理

所有结果通过SPSS22统计学软件进行整理。计量资料用（x±s）表示，两组中医证候总积分的比较及治疗后两组数值之间采用配对t检验;两组疗效比较采用Mann-Whitney U test。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组剔除例数比较

治疗组中有10例退组，原因分别是：2例在治疗中发现PNH克隆，因加用环孢菌素，2例转化为SAA，1例合并脑梗死，1例因重型甲流停止服药1个月，1例因车祸骨折停服中药，1例转为MDS，2例不能坚持服中药。对照组中有8例退组，原因分别是2例转SAA，2例诊断免疫性血细胞减少，1例合并重型颅内感染，1例出现肝功能异常停药，1例失访，1例合并胃癌。

2.2 两组疗效比较

治疗前后，两组均能改善NSAA的血三系水平，治疗组有效率为84.00%，对照组为56.25%，两组之间总有效率比较，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 治疗组血细胞恢复时间比较

对治疗组中有效的病例血细胞上升时间进行统计分析，Hb恢复平均（6.08±1.94）个月，WBC恢复平均（6.96±1.36）个月，PLT恢复平均需（7.32±1.32）个月，血细胞恢复时间均较慢，疗程漫长，一般需治疗半年以上才能获得血细胞计数的明显上升。

2.4 治疗组骨髓象增生程度变化

对治疗组有效病例中，治疗前后均有骨髓检查者35例。增生活跃的患者治疗前有2例，治疗后上升至22例;增生低下者，治疗前33例，治疗后减少23例，尤其增生重度减低患者减少5例。结果表明通过治疗，骨髓增生程度可以得到明显改善。

2.5 中医疗效比较

两组患者治疗前后中医症候积分均得到不同程度的改善（P<0.05），而治疗后，治疗组较对照组改善更为明显，两组比较，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

3 讨论

再生障碍性贫血属于祖国医学“虚劳”“血虚”等范畴[6]。祖国医学认为，本病病位在骨髓，且与肝肾脾三脏功能失调有关，主要责之于肾的功能失调。肾藏元阴、寄元阳，为阴阳之本，为先天之本，主骨藏精生髓，能促进骨髓的生长，从而促进气血化生。而脾为后天之本，肝主藏血，精生血，故而（肝肾）精血同源。久病则阴阳虚损，造成肾精亏虚，精不生血而患病。故《素问·生气通天论》曰：“骨髓坚固，气血皆从”。因此，本病病机以肾虚为主，气血两虚为标[7-8]。即“肾虚髓枯为本，脾虚气血不足为标”。目前该病已统一命名为“髓劳病”。临床上大部分医生对NSAA有从肾论治的观点[9-11]，临床常辨证分型为肾阴虚、肾阳虚及肾阴阳两虚型。因肾内寓真阴真阳，为一身阴阳的根本，故五脏六腑之阳都依靠肾阳以温养，五脏六腑之阴都依靠肾阴来滋生。本病病程长，呈慢性迁延型，久病则阴阳俱损，故以肾阴阳两虚为多见。

魏克民教授从医60余年，主要研究领域是AA，他研发的叶绿素铜钠和生血宁让许多AA患者获益[12]。他在长期的临床实践中推出“三黄三仙汤”的经验方，取其“健脾补肾，益气养血”之功效[13]，可以提高AA治疗有效率[14-15]，其处方简洁，配伍得法，用药精当，乃温肾健脾，益气生血之方，可滋阴温阳，生血止血。方中黄芪补气，“气为血之帅，血为气之母”，补血先补气，补气以生血、行血、摄血，仙鹤草补虚止血，两者收敛补虚，共同增强人体正气;仙茅、仙灵脾性热，温补尤甚，为温肾壮阳之品，肾得温煦则精血可生，研究表明，仙灵脾能促进再生障碍性贫血小鼠骨髓间充质干细胞的分化增殖[16];黄精益气养阴、平补脾肾;仙鹤草苦涩，性平，功用止血、解毒、补虚，治贫血衰弱，精力萎顿，脱力劳伤。加上黄芩清热止血，佐制仙茅、仙灵脾之温燥。全方补中有泻，补泻兼施。江砚等[17]采用三黄三仙汤治疗再生障碍性贫血小鼠骨髓间充质干细胞的作用研究显示，三黄三仙汤能升高模型小鼠的外周血细胞的计数。现代药理学研究证实，黄芪、黄精、仙茅、仙灵脾等均具有刺激骨髓造血及提高机体免疫功能的作用[18-21]。临床上常以此方为基础，加减应用。

本研究在门诊长期随诊中发现三黄三仙汤治疗肾阴阳型AA患者效果显著，能长期改善患者生存质量，本研究在60例肾阴阳两虚型NSAA患者中观察到服用三黄三仙汤均6个月以上，除有10例不能纳入统计，50例患者中，基本治愈1例，缓解12例，明显进步29例，总有效率达84.00%，40例对照组纳入统计的32例中缓解7例，明显进步11例，有效率为56.25%，两组差异有统计学意义。在治疗组有效病例中，骨髓增生程度也有明显改善。两组治疗前后中医症候积分比较，三黄三仙汤组症候改善更显著，两组差异有统计学意义（P<0.05）。三黄三仙汤能明显改善患者的头晕、乏力、心悸胸闷、肢冷等症状，气血调和，虽然血细胞恢复的时间一般要半年以上，才有明显疗效，但症状的改善会先于实验室指标的改善，这也是中医传统医学的精妙所在。

本研究收集的NSAA的患者，病情相对不重，都没有使用环孢菌素。病例未经严格的随机对照，结果可能存在一定的偏差。在以后的临床工作中笔者会继续使用魏克民教授在肾阴阳两虚型NSAA方面的经验方三黄三仙汤，不断扩大病例数，总结经验，并向大家进行推广。同时在一些具体病例中进行方剂加减，以更突出其后临床效应。

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