前哨淋巴结活检联合保乳、保腋窝手术在早期乳腺癌治疗中的应用研究

吴桂健 钟明成 张柏林

[摘要] 目的 分析早期乳腺癌患者进行前哨淋巴结活检联合保乳、保腋窝手术治疗的临床疗效。 方法 选择2019年10月～2020年6月在中国医学科学院肿瘤医院进行治疗的早期乳腺癌行前哨淋巴结活检患者81例，所有患者均采用亚甲蓝单示踪法行SLNB检查，在保乳治疗的基础上按治疗方法分为前哨淋巴结切除术（SLNB）组即治疗组54例和腋窝淋巴结清扫术（ALND）组即对照组27例，观察两组患者手术相关情况并随访。 结果 81例患者保乳手术均取得成功，患者前哨淋巴结（SLN）全部染色并均能找到前哨淋巴结，检出前哨淋巴结数量359枚，每例患者前哨淋巴结数量为2～6枚，平均4.43枚，检出率为100%（81/81），准确率为100%（81/81），假阳性率为0（0/27）。治疗组手术时间为（21.6±6.9）min、术中出血量为（8.3±2.4）mL、术后拔管时间为（2.3±0.6）d、术后总引流量为（11.1±2.0）mL，均少于对照组的（29.5±7.7）min、（27.6±2.2）mL、（5.2±0.8）d、（41.3±4.8）mL，差异均有统计学意义（P<0.05）。两组术后均未出现严重并发症，术后行规范化治疗，疗效满意。中位随访时间8.1个月，两组均无死亡，未出现局部复发和远处转移，患侧腋窝区域淋巴结均无复发。 结论 对早期乳腺癌患者行前哨淋巴结活檢联合保乳、保腋窝手术，术后行规范化治疗，能有效降低手术创伤、减少术后并发症、提高患者的生活质量，其中保腋窝手术者生存质量更高。

[关键词] 前哨淋巴结活检;保乳手术;保腋窝手术;早期乳腺癌

[中图分类号] R737.9          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2020）36-0057-05

[Abstract] Objective To analyze the clinical efficacy of sentinel lymph node biopsy combined with breast-conserving and axillary conserving surgery in the patients with early breast cancer. Methods A total of 81 patients with early-stage breast cancer who underwent sentinel lymph node biopsy in the Cancer Hospital Chinese Academy of Medical Sciences from October 2019 to June 2020 were selected. All patients were given SLNB examination with methylene blue single tracer method. On the basis of breast-conserving treatment， the patients were divided into sentinel lymph node biopsy（SLNB） group， which was 54 cases in the treatment group， and axillary lymph node dissection（ALND） group， which was 27 cases in control group. The operation-related conditions were observed and followed up. Results All 81 cases of breast-conserving surgery were successful. The patients' sentinel lymph nodes（SLN） were all stained and the sentinel lymph nodes could all be found. The number of sentinel lymph nodes detected was 359. The number of sentinel lymph nodes in each patient was 2-6， with an average of 4.43. The detection rate was 100%（81/81）， the accuracy rate was 100%（81/81）， and the false positive rate was 0（0/27）. The operation time（21.6±6.9） min， intraoperative blood loss（8.3±2.4） mL， postoperative extubation time（2.3±0.6） d， and total postoperative drainage volume（11.1±2.0） mL in the treatment group were less than the operation time（29.5±7.7） min， intraoperative blood loss（27.6±2.2） mL， postoperative extubation time（5.2±0.8） d， and postoperative total drainage volume（41.3±4.8） mL in the control group. The differences was statistically significant（P<0.05）. No serious complications were observed in both groups postoperatively. Standardized treatment was performed postoperatively， and the curative effect was satisfactory. With the median follow-up time of 8.1 months. There was no death， no local recurrence and distant metastasis， and no recurrence in the lymph nodes in the affected axillary area in both groups. Conclusion For patients with early breast cancer， sentinel lymph node biopsy combined with breast-conserving surgery and standardized postoperative treatment can effectively reduce surgical trauma， reduce postoperative complications， and improve the quality of life of patients. Among them， axillary conserving surgery has a higher rate of survival.

[Key words] Sentinel lymph node biopsy; Breast-conserving surgery; Axillary conserving surgery; Early breast cancer

自Halsted时代开始，腋窝淋巴结清扫术（Axillary lymph node dissection，ALND）一直作为标准的局部治疗手段用以评估临床腋窝淋巴结分期并指导后续治疗。然而，ALND对腋窝解剖结构的破坏给患者术后带来上肢淋巴水肿和肩部功能障碍等诸多并发症，严重影响患者的机体功能和生活质量。随着前哨淋巴结活检术（Sentinel lymph node biopsy，SLNB）的技术逐步成熟，SLNB已成为乳腺癌临床腋窝淋巴结阴性患者的标准腋窝分期方案。尽管在示踪剂的使用及病理学诊断方法规范上有待改进，但在早期乳腺癌治疗中，SLNB已成为标准方式。对于早期乳腺癌患者，在常规进行前哨淋巴结活检联合保乳的基础上实施保腋窝手术，术后根据病理类型、腋窝淋巴结、激素受体ER和PR、人表皮生長因子受体2（HER-2）及Ki-67等情况等进行乳腺癌规范化治疗，均能有效降低手术创伤、减少术后并发症、提高患者的生活质量，其中保腋窝手术者生存质量更高，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料

选取2019年10月～2020年6月中国医学科学院肿瘤医院（我院）收治的临床T1～T2期乳腺癌患者81例，年龄31～67岁，平均（46.4±15.3）岁;肿瘤直径0.85～3.00 cm，平均（1.73±0.95）cm;T1期49例，T2期32例。所有患者均采用亚甲蓝单示踪法行SLNB检查，在保乳治疗的基础上按治疗方法分为治疗组（SLNB组）54例和对照组（ALND组）27例。治疗组采用前哨淋巴结切除术，对照组采用腋窝淋巴结清扫术。纳入标准[1]：患者术前经空心针穿刺及病理活检确诊为乳腺癌[2]，并符合①肿块直径<3 cm;②非中央区肿瘤距离乳头>2.5 cm;③体检、影像学及病理学检查临床腋窝淋巴结阴性;④患者有明确的保乳意愿并签署知情同意书;⑤单原发性乳腺癌;⑥未行新辅助化疗。排除标准[1]：①患者拒绝保乳手术;②穿刺活检证实腋窝淋巴结转移;③炎性乳腺癌;④染料过敏;⑤多中心病灶或肿瘤位于乳房中央区，乳头Paget's病;⑥妊娠期或不能耐受放疗;⑦既往乳腺及腋窝曾行手术或放疗。本研究经我院医学伦理委员会批准。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

1.2 方法

常规消毒铺无菌单，患者采用气管插管全身麻醉。

1.2.1 前哨淋巴结切取  于肿块切除前10 min，在患侧乳晕外上选取1～3个点，予1%亚甲蓝染料2～3 mL皮下注射，适当按压7～10 min后开始手术。切口选取腋毛下界，取腋褶线下约两横指处胸大肌外缘与背阔肌前缘连线间切口，长度3～4 cm。切开皮肤及皮下组织，即可见染色的一条或多条淋巴管，循染色淋巴管寻找距肿瘤最近处且最接近乳腺尾部的蓝染淋巴结或位于蓝染淋巴管末端未被染色的淋巴结，即为前哨淋巴结。治疗组患者单纯SLNB术后间断缝合，关闭术野后视情况决定留或不留置引流管;对照组行ALND的患者术后留置1根引流管，并间断缝合关闭术野。

1.2.2 肿块切除  沿预定切口切开皮肤及皮下脂肪组织后，在距离肿块周围正常腺体组织1～2 cm处完整切除肿瘤。切除标本切缘按上缘、内侧缘、下缘、外侧缘、表面及基底分别做标记后送术中快速冰冻，切缘阳性者进行再次切除，若切缘再次阳性，则放弃保乳，改为乳房切除术（排除入组）。

1.2.3腋窝淋巴结处理  对照组SLN染色后均找到前哨淋巴结，未见转移者53例，SLN转移者28例。未见转移者全部采取保乳、保腋窝手术治疗，对其中1例前哨淋巴结活检1枚阳性的患者，结合患者意愿也采取保乳、保腋窝手术治疗，另外27例前哨淋巴结活检阳性患者均常规采取保乳+腋窝淋巴结清扫术进行治疗。

1.2.4 乳腺局部切除后的处理  肿块切除术后，术中快速冰冻报告切缘阴性者中，双手对合满意者66例直接缝合腺体，双手对合不满意者15例中，11例行乳腺组织与胸大肌筋膜间游离，然后将游离形成的乳腺组织瓣旋转并移位缝合，另4例以CTF分层皮瓣移位缝合关闭术后残腔，重塑乳房外形。肿块切除术后在基底及内、外、上及下切缘分别置入标志夹各一枚，共5枚。

1.2.5 术后治疗  根据病理类型、腋窝淋巴结、激素受体ER和PR、人表皮生长因子受体2（HER-2）及Ki-67等情况进行乳腺癌规范化治疗，辅助以必要的放疗、化疗或相应的内分泌及靶向治疗。

1.3观察指标

观察两组患者手术相关情况，如手术时间、术中出血量、术后拔管时间、术后总引流量、术后并发症（上肢水肿、皮下积液、术后患肢活动受限及感觉障碍）等。

1.4 统计学方法

数据应用SPSS 21.0统计学软件进行分析，计量资料用（x±s）表示，采用t检验;计数资料用[n（%）]表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

81例患者保乳手术均取得成功，患者SLN全部染色并均能找到前哨淋巴结，检出前哨淋巴结 359枚，每例患者前哨淋巴结数量为2～6枚，平均4.43枚。通过亚甲蓝示踪法行SLNB检查，检出率为100%（81/81），准确率为100%（81/81），假阳性率为0（0/27）。注射染料后未发生过敏、皮疹、局部组织坏死等不良反应。其中未见转移者53例，SLN转移者28例。未见转移者53例全部采取保乳、保腋窝手术治疗，对其中1例前哨淋巴结活检1枚阳性者，结合患者意愿也采取保乳、保腋窝手术治疗;另外27例前哨淋巴结活检阳性者，常规采取保乳+腋窝淋巴结清扫术治疗。术后所有患者前哨淋巴结石蜡病理报告与术中快速冰冻病理报告均相符。

2.1两组患者手术相关情况比较

两组患者手术时间（不含术中冰冻结果等待时间）及术中出血量比较，治疗组少于對照组，差异有统计学意义（P<0.05）;两组患者术后拔管时间、术后总引流量情况比较，治疗组少于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.2两组患者术后并发症发生率比较

两组并发症均于术后1周内发生，4周内基本痊愈。治疗组术后无上肢水肿、皮下积液及术后患肢活动受限发生，两组患者术后并发症总发生率比较，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.4两组患者术后复发率比较

两组患者术后经过3～12个月随访，中位随访时间8.1个月，均无死亡、未出现局部复发和远处转移，患侧腋窝区域淋巴结均无复发。

3 讨论

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，随着社会经济的发展和人民生活方式的改变，乳腺癌发病率在我国逐年上升，在大中型城市中尤为突出，且呈现年轻化趋势[3]。基于对乳腺癌是一种全身性疾病的认识，提倡以个体化为主的综合治疗。循证医学Ⅰ级证据证实，乳腺癌SLNB是一项评估腋窝分期的活检技术，可准确地评价患者腋窝淋巴结的病理学状态，对于腋窝淋巴结阴性的患者，可安全有效地替代ALND，从而显著减少手术的并发症，改善患者生活质量;对于SLN 1～2枚转移的患者，亦可有条件地安全替代ALND[4]。在精准医疗及多学科综合治疗模式下，患者可获得更好的生命质量和人文关怀[5]。乳腺癌的治疗亦以局部解剖为基础，从追求彻底根治逐渐向微创过渡。国内研究显示，70%以上的乳腺癌患者早期并无腋窝淋巴结转移，进行ALND手术对于患者的生存获益意义不大[6]。随着人们的癌症防范意识不断增强、钼靶筛查的普及以及影像技术的提高，越来越多的乳腺癌得以被早期诊断，因此保乳治疗的实施率越来越高，在欧美发达国家，60%～70%的早期乳腺癌患者接受了保乳手术[7]。尽管长久以来ALND被认为是早期乳腺癌的标准治疗策略，然而其是否有生存优势尚不清楚。SLNB的引入则是循证医学在乳腺癌外科领域的一个重要进展，基于意大利米兰试验[8]与NSABP B-32三期临床试验[8-9]的10年随访结果，对于临床检查和SLN阴性的患者，SLNB后进行ALND与SLNB比较，患者的总生存率、无病生存率差异无统计学意义，因此，免除ALND是安全的。目前SLNB已在临床广泛开展，而前哨淋巴结活检是腋窝微创手术的分期技术，该技术能够基本保留腋窝淋巴组织，因此能基本保持患者患侧腋窝淋巴引流通畅，不但保证患者的生存率，且提高了患者的生存质量。随着“少即是多”（Less is more）治疗理念的提出，保留腋窝淋巴组织的外科处理方式也在不断革新。NSABP B-32随机对照研究显示，所有接受放疗的前哨淋巴结阳性患者可以不必接受腋窝淋巴结清扫术[10]。而美国外科医师学会肿瘤学组（ACOSOG）Z0011临床研究（NCT Trial ID：00003855）也探讨了接受保乳患者的前哨淋巴结活检确诊1～2枚前哨淋巴结转移不进行腋窝淋巴结清扫的情况。经过10年随访，结果显示前哨淋巴结活检组与腋窝淋巴结清扫组在无病生存率和总生存率方面，差异无统计学意义[11]。2016年Van等[12]的来自荷兰癌症登记处的一项包含37 207例乳腺癌患者的大规模队列研究，再次证实保乳治疗等效于乳房全切术，并发现临床Ⅰ期患者保乳手术+放疗组的10年总生存率和复发率甚至优于乳房全切组（P<0.001），这是SLNB“降阶梯”处理的最好佐证。由此得出结论，保乳且术后接受放疗的患者前哨淋巴结活检确诊转移避免腋窝淋巴结清扫，也是安全、可行的。本研究中1例前哨淋巴结活检1枚阳性患者，结合患者意愿也采取保乳、保腋窝手术治疗，术后予以全乳放疗和全身治疗。Morrow等[13]针对放疗射野对患者局部控制的影响进行了前瞻验证研究，比较全乳放疗、腋窝放疗不同治疗组患者腋窝局部复发的情况，研究显示对于符合Z0011入组条件的患者，即使不进行腋窝影像学评估和常规淋巴结放疗，5年累积的淋巴结复发率也仅为1%，且与腋窝淋巴结放疗组差异无统计学意义（P=0.544）。因此，对临床查体腋窝阴性T1～T2接受保乳手术确诊1～2枚前哨淋巴结转移进行全乳放疗和全身治疗的患者，避免腋窝淋巴结清扫也是可行的。同时指南推荐对于有保乳意愿的BRCA基因突变型乳腺癌患者，在充分告知可能存在风险的前提下，可以行保乳手术，但要在术后给予充分的辅助治疗，同时要适当加强辅助治疗阶段的随访[14]。目前放射性核素法（LSG）及染料法是乳腺癌SLNB常用的显像和导航方法，但LSG存在一定的使用缺陷，易导致假阴性结果，且放射性核素检查费较高、降解困难，易造成医源性污染，且放射性核素标记的小分子物质（血浆蛋白、硫胶体等）容易进入二级淋巴结等。而亚甲蓝价廉，具有脂溶性及嗜酸性，可与细胞内的核酸物质结合，形成稳定结构，故停留在前哨淋巴结内的时间较长[15]，有利于术中前哨淋巴结的解剖与检出，且无需昂贵的医疗仪器设备，易于在基层医院推广应用。来自德国和瑞士多中心、前瞻性随机对照研究的Ⅲ期GBG80试验近日于《临床肿瘤学》杂志在线发表，其数据结果显示，术前无核素淋巴显像（LSG）的前哨淋巴结活检达到了非劣效阳性结果，也提示SLNB或可省略LSG，从而提高效率、降低成本[16]。国内已有学者采用亚甲蓝单示踪法行SLNB，能准确预测缺乏核素示踪的早期乳腺癌患者的腋窝淋巴结状态，提示前哨淋巴结的检出率和准确率与乳腺癌的N分期相关[17]。根据本研究组在亚甲蓝早期乳腺癌患者中进行前哨淋巴结活检十余年经验，影响检出率及降低假阴性率的因素较为复杂，凡是影响检出率的因素都会影响假阴性率，同时标本的规范取材对于控制假阴性率至关重要，冰冻切片剩余组织需再行石蜡包埋制片检查。本研究SLN阴性患者均未行ALND，故假阴性率无从知晓。本研究中检出率和准确率均为100%、假阳性率为0，可能与以下因素有关：其一，本组病例大部分分级较早，肿瘤负荷未及形成脉管瘤栓阻塞淋巴管，使真正的SLN不染色。其二，注射部位均选取乳晕外上1～3个点，予2～3 mL亚甲蓝皮下注射，SLN是整个乳房器官的SLN而非某个象限的SLN，因此SLN的解剖位置固定，与原发乳腺肿瘤的部位无关。高波等[18]通过Meta分析比较选择不同示踪剂注射部位对乳腺癌前哨淋巴结活检综合诊断效能的影响，结果证实乳晕区相较瘤周具有更高的SLN示踪成功率及SLNB诊断准确性;在示踪剂注射的具体解剖层次选择方面，皮下优于皮内。其三，本组病例年龄为31～67岁，均未超过70岁，当患者年龄较大时，腋窝淋巴结易脂肪化，影响SLN的检出。其四，多个有关SLNB的研究结果均显示，无论采用哪一种活检方法，其成功与操作者的经验密切相关。染料法SLNB无需特殊仪器及严苛的手术条件，但临床要求外科医师在独立完成染料法SLNB之前需经过必要的学习曲线训练，以提高成功率和降低假阴性率[14]。通常SLNB可检及2～3个前哨淋巴结，而保证一定数量的前哨淋巴结可避免出现假阴性情况[19]。本研究中全部81例患者检及前哨淋巴结数量为2～6枚，平均4.43枚。而团队成员在独立进行保乳手术之前均有30例以上的单纯乳房切除+前哨淋巴结活检手术经验，可以在游离上皮瓣后直接显露淋巴管、肋间神经及血管网等解剖结构的基础上切取SLN，进而能够在小切口下切取SLN，达到事半功倍的效果。在循证医学时代，随着“乳腺癌是一种全身性疾病”理念的提出，个体化差异治疗结合患者心理需求的治疗方案逐步推广，术前需进行充分的医患沟通，最大限度了解患者的心理需求，正确、严肃地考虑保乳和SLNB的优缺点和复发风险，慎重选择手术方式。基于此，术前应务必向患者详细解释术中冰冻病理存在一定的假阳性及假阴性可能，若出现假阴性再次手术，也可行ALND[20]。同时告知患者保乳手术的获益与风险，手术后需进行全乳放疗及放疗的费用、时间及可能的并发症。对于保乳复发的患者，可行改良根治性手术，甚至有条件仍可再行保乳术。

综上所述，对早期乳腺癌患者行前哨淋巴结活检联合保乳手术并辅助以必要的放疗、化疗或相应的内分泌及靶向治疗，可有效降低術后并发症的发生率，且手术时间短、创伤小、术后恢复快、美容效果好，提高了患者的生活质量，其中保乳联合保腋窝手术的患者生存质量更高。虽然目前前哨淋巴结活检联合保乳手术用于早期乳腺癌患者在国内基层医院仍处于探索阶段，但随着国内外前哨淋巴结活检联合保乳技术的不断发展，其研究的不断深入，前哨淋巴结活检联合保乳、保腋窝手术会成为越来越多具备条件的基层医院早期乳腺癌患者的最佳选择。

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（收稿日期：2020-10-14）